Експертно интервю с д-р Ian E. Smith, FRCP

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Бележка на редактора:

Доказано е, че адювантната ендокринна терапия за пациенти с рак на гърдата в ранен стадий на положителен хормонален рецептор намалява риска от рецидив и подобрява общата преживяемост. ^[1] Стандартната терапия е била 5 години на тамоксифен, селективен модулатор на естрогенен рецептор (ER), който намалява риска от рецидив с приблизително 50%. ^[1] Наскоро е показано, че инхибиторите на ароматазата, които блокират производството на естроген при жени в менопауза, подобряват резултатите за жени след менопауза, когато се използват в продължение на 5 години вместо тамоксифен ^[2] или последователно, след няколко години терапия с тамоксифен. ^{[3, 4]} Наскоро отчетеното BIG 1-98 проучване е едно от няколко големи многоцентрови рандомизирани проучвания, предназначени да предоставят повече информация за оптималната стратегия за адювантна ендокринна терапия при рак на гърдата в ранен стадий.

В това интервю д-р Иън Смит, професор по медицина на рака, ръководител на отдела за гърди в лондонската кралска болница Марсден и директор на сайта на BIG 1-98 изпитание, обсъжда резултатите от проучването BIG 1-98, които са докладвани при годишната среща на Американското дружество по клинична онкология 2005 г. ^[5] и последиците от това изпитване за клиничната практика и за допълнителни изследвания в тази област.

Medscape: Исках да поговоря с вас за вълнуващите резултати от изпитването BIG 1-98. Първо, можете ли да опишете дизайна на това изпитание?

Д-р Смит: Това беше много голямо изпитване с адювант, в което основният фокус беше сравняването на летрозол директно с тамоксифен като предно лечение с адювантна ендокринна терапия за ранен рак на гърдата. Но интересното в това изпитване е, че той също има вграден дизайн на кросоувър, така че впоследствие изпитването става тамоксифен за 5 години срещу летрозол за 5 години срещу тамоксифен, последвано от летрозол срещу летрозол, последвано от тамоксифен.

Medscape: Колко жени участваха?

Д-р Смит: Общият брой на жените в това проучване е над 8000.

Medscape: Предварителните резултати от това изпитване бяха докладвани на тазгодишната среща на ASCO. Можете ли да обясните какво научихме от това изпитание досега?

Д-р Смит: Това беше междинен доклад. Това беше първият анализ и показа, че при жени в менопауза с рак на гърдата, положителен към хормонален рецептор, тези, които са започнали с летрозол, а не с тамоксифен, се справиха значително по-добре, със значително намаляване на риска от рецидив.

Medscape: Как смятате, че тези резултати подпомагат нашето разбиране за ролята на ароматазните инхибитори в адювантната терапия?

Д-р Смит: Е, първото нещо, което правят е да засилят силно данните, които вече имаме от подобно изпитание, което е изпитанието ATAC - първите резултати от които бяха на разположение преди няколко години. ATAC, много подобно проучване с BIG 1-98, сравнява анастрозол с тамоксифен. И анастрозолът беше по-добър. Така че тези резултати подсилват факта, че жените след менопауза с рак на гърдата, позитивен на хормонални рецептори, имат малък, но значително подобрен шанс ракът на гърдата да не се върне, от намален риск от рецидив при това лечение.

Сега, това, което изпитванията също показаха, е, че е имало значително намаляване на рецидивите без болести в далечни разстояния. С други думи, оцеляване без метастази - и това е много поразително, защото предполага, че в крайна сметка има вероятност да има полза по отношение на преживяемостта на рака на гърдата. Трябва да има полза по отношение на преживяемостта от рак на гърдата, защото след като сте се разпространили метастази, това неизбежно води до смърт рано или късно.

И наистина, по отношение на общата преживяемост имаше тенденция, доста силна тенденция, всъщност в полза на летрозол, но тези данни не достигнаха статистическа значимост. Може би не бихте очаквали те да достигнат значимост на този доста ранен етап от анализа.

Medscape: Както споменахте, вашето изпитание ще адресира въпроса за последователността. Имате ли някакъв смисъл в този момент или все още знаем дали има най-добрата стратегия за адювантна ендокринна терапия по отношение на започване на ароматазен инхибитор срещу започване с тамоксифен и преминаване към ароматазен инхибитор след няколко години?

Д-р Смит: Не, но мисля, че задавате много важен въпрос. Вярвам, че не го правим, но в момента текат 2 или 3 изпитания за последователност.

Под секвениране имаме предвид използването на инхибитор на ароматазата след 2 години тамоксифен. Има данни от проучване, IES изпитване с екземестан и от комбинираните резултати от 2 проучвания, секвениращи анастрозол след тамоксифен. И двете изпитвания не само показаха, че има предимство за секвениране, но впечатлението е, че пропорционалното намаляване на риска от рецидив може да бъде по-голямо при последователност, отколкото когато използвате ароматазен инхибитор отпред.

Не можете да правите преки сравнения между тези проучвания, защото това очевидно са различни изпитвания, но е интригуващо, че и двете проучвания са показали сходни резултати. Така че това повдига въпроса: най-добре ли е да се използва инхибитор на ароматазата отпред или е възможно най-добре да се секвенира и да се изключи след 2 години?

В момента изпитването BIG 1-98 е единственото изпитване, което директно се занимава с този въпрос на случаен принцип в рамките на същото изпитание.

Medscape: Първоначално, когато бяха представени данните за ATAC, имаше вълнение, но имаше и известно внимание, тъй като знаехме много за тамоксифен и по-малко за тези ароматазни инхибитори. Към този момент все още има ли опасения за безопасността?

Д-р Смит: Да. Мисля, че човек винаги трябва да бъде предпазлив с тези нови лечения, тъй като нямаме много дългосрочни последващи данни. Анализите за страничен ефект от проучването BIG 1-98 бяха много сходни с проучването ATAC.

Те показаха, че има малко, но значително увеличаване на риска от загуба на кост, което може да доведе до костни фрактури и остеопороза. Но мисля, че е важно да се отбележи, че в момента това е малко. Сега компенсиран срещу това, имаше намален риск от рак на ендометриума, както знаем от други проучвания и от венозна тромбоемболия и наистина имаше намален риск от горещи вълни, вагинално течение и проблеми като този с инхибитора на ароматазата летрозол.

Така че това, което получавате, е предложението за компромис с токсичности и според мен е, че рискът от остеопороза е може би управляем; не е много голям риск, доколкото можем да видим досега, но той може да бъде наблюдаван и може да бъде третиран с бисфосфонати. Имаше също леко увеличение на сърдечната смърт в BIG 1-98 изпитание и ние трябва да разгледаме това по-внимателно, да видим какви са причините за това и да видим дали това не е просто генеричен ефект на всички ароматази инхибитори.

Моето собствено мнение е, че това вероятно е генеричен ефект, защото ако разгледате всички останали изпитвания, изглежда, има повишен риск от сърдечни събития с инхибитора на ароматазата в сравнение с тамоксифен и, разбира се, може да се окаже, че всъщност това е тамоксифен което упражнява защитен ефект.

Medscape: Ще има ли проблеми след това, ако пациентите използват това след адювант трастузумаб?

Д-р Смит: Не, не мисля. Честотата на сърдечните събития в това изпитване е изключително малка. Общият брой на смъртните случаи е по-голям и значително по-голям в рамото на тамоксифен, отколкото рамото с летрозол.

И дори да имаше този проблем и трябва да се разгледа много внимателно сега, на първо място, на този етап не вярвам, че има нещо, което да предполага, че това е специфичен ефект за летрозол в сравнение с други инхибитори на ароматазата; Мисля, че това вероятно е по-общ ефект, ако изобщо съществува.

Жените, които са имали рак на гърдата, може да са по-загрижени за връщането на рака на гърдата, отколкото може би лек повишен риск от сърдечни проблеми по-късно, но безопасността в тази обстановка ще бъде един от ключовите въпроси, които трябва да бъдат разгледани в близко бъдеще.

Medscape: Има ли тези резултати последици за жените в пременопауза понастоящем?

Д-р Смит: Не директно, защото тези лекарства, съвсем ясно, действат само при жени, които са в постменопауза. Употребата им е противопоказана при жени, които са в пременопауза, тъй като получавате отскочен хипоталамичен преден дял на хипофизата върху яйчниците, което може да доведе до хиперплазия и кисти и др.

Единственият проблем е следният: има въпрос за това дали при по-млади жени има печалба при изключване на яйчниците с аналог на LNRH и след това добавяне на инхибитор на ароматазата при стандартно лечение, което би било тамоксифен със или без яйчникова аблация.

И наистина има много важно изпитание, наречено изпитване на СОФТ, което се занимава с този въпрос.

Medscape: Какво има бъдещето за клиничните изследвания в областта на адювантната ендокринна терапия? Кои са следващите въпроси, на които трябва да отговорим?

Д-р Смит: Е, мисля, че тук има поне два важни въпроса. Първата е да видим дали можем да определим по-ясно кои пациенти наистина ще се възползват от инхибиторите на ароматазата, тъй като в краткосрочен план има голямо значение за това.

И намеците, които имаме, са на първо място жени, чиито тумори преекспонират HER-2; има данни от неоадювантни проучвания, които доста силно, според мен, предполагат, че е по-добре с инхибитор на ароматазата, отколкото с тамоксифен. И има въпрос за това дали жените, които са ER-позитивни, но прогестероновите рецепторни отрицателни, имат печалба с ароматазни инхибитори. Изпитанието за ATAC предполага, че има печалба, но изпитването BIG 1-98 не показва никаква разлика, така че съдебните заседатели са излезли от това.

Сега втората много голяма област е: подобрявайки се на тамоксифен, можем ли да подобрим допълнително самите инхибитори на ароматазата? Начинът, по който бихме могли да бъде, е да въведем инхибитори на трансдукцията на сигнали заедно с инхибиторите на ароматазата, тъй като биологично се увеличават доказателствата за кръстосана връзка между трансмембранните растежни фактори, рецепторите на растежния фактор и експресията и функцията на ER.

Така че може би е, например, че е присъщо на свръхекспресиращите пациенти, използването на трастузумаб може да засили ефекта на тези инхибитори на ароматазата; все още не знаем, че се създават опити. Може да се окаже, че други инхибитори на трансдукция на сигнали, от които има много разработвани, могат да засилят ролята допълнително.

Така че мисля, че това е другото много голямо значение от тези изпитания.

Medscape: Поздравления за това вълнуващо изпитание и много ви благодаря за отделеното време

Д-р Смит: Заповядайте.