TRANSCEND Разочарования

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

31 август 2008 г. (Мюнхен, Германия) - Телмисартанът на ангиотензин-рецепторите (ARB) телмисартан (Micardis, Boehringer Ingelheim) се оказа не по-добър от плацебо в голямото проучване на рандомизираната оценка на телмисартан при АСЕ-нетолерантни субекти със сърдечно-съдови заболявания (TRANSCEND) в пациенти с висок риск от сърдечно-съдови заболявания, неспособни да понасят АСЕ-инхибитори, осигурявайки повече въпроси, отколкото отговори. Изпитването показа скромна полза от лекарството върху предварително определен състав на вторичния резултат и показа, че е безопасно да се използва ARB при пациенти, които преди това са имали тежки реакции към АСЕ-инхибитори.

Д-р Куун К Тео (Макмастър Университет, Хамилтън, Обединеното кралство) докладва за резултатите от TRANSCEND на пресконференция и гореща сесия тук на Конгреса на Европейското дружество по кардиология 2008 днес, а резултатите са публикувани едновременно в Lancet [color = "blue "> 1]. Той каза на сърцето: "Би било хубаво, ако имахме ясна полза, но ползата [от телмисартан] беше скромна."

TRANSCEND и неговото много по-голямо проучване на братя и сестри ONTARGET са проектирани като най-големите сравнения досега на ARB и АСЕ-инхибиторната терапия при високорискови пациенти с контролирано кръвно налягане и се очаква резултатите да допринесат значително за бъдещото лечение на сърдечно-съдови заболявания. ONTARGET, докладван през март тази година, показа, че телмисартан не е по-нисък спрямо рамиприл по отношение на независимата от кръвното налягане кардиопротекция, но сега резултатите от TRANSCEND изглежда хвърлят гаечен ключ в работата, което води поне един кардиолог да се запита дали ARBs или дори АСЕ инхибиторите имат място в кардиопротекцията, освен ако няма ясни индикации, като хипертония или диабет.

Дискусантът на TRANSCEND д-р Карл Сведберг (Университетска болница Sahlgrenska, Гьотеборг, Швеция) каза: „Превантивните ефекти на телмисартан са в най-добрия случай скромни“и той се зачуди „как телмисартан може да бъде не по-добър от рамиприл [въз основа на ONTARGET], но едва ли по-добър от плацебо. " Констатациите, според него, "илюстрират сложността на тълкуването на различни групи от пациенти и опитите да се стигне до заключение."

Как [може] телмисартан.,, да е не по-добър от рамиприл [въз основа на последните резултати от ONTARGET], но едва ли по-добър от плацебо?

Придружаваща вестника TRANSCEND е коментар на Drs Toni L Ripley и Donald Harrison (University of Oklahoma College of Pharmacy, Oklahoma City) [color = "blue"> 2]. Те казват, че неуспехът на телмисартан да достигне основната крайна точка в това проучване е "неочакван" и че има няколко възможни причини за това.

Първо, проучването беше „амбициозно задвижвано“, отбелязват те. Също така е възможно в клас ARB да има хетерогенност. Необходими са повече данни за ARBs, заключават те, и АСЕ инхибиторите „трябва да останат предпочитаният ренин-активен агент за предотвратяване на съдови събития при пациенти със или с висок риск от сърдечно-съдови заболявания“. Независимо от това, данните на TRANSCEND, в допълнение към тези от CHARM-Alternative, „подкрепят използването на ARB при лица с непоносимост към АСЕ-инхибитор поради причини извън кашлицата“, заключават те.

Необходими са повече данни за ARB в по-широки популации с висок риск

Изследователите на TRANSCEND обясняват в своя документ, че ролята на ARB за първична или вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания е неясна. Въпреки че е добре установено, че АСЕ-инхибиторите намаляват смъртността, MI, инсулт и сърдечна недостатъчност при пациенти със сърдечно-съдови заболявания или високорисков диабет, до около 20% от пациентите - особено жени или азиатци, не са в състояние да понасят ACE инхибитор, главно поради кашлица, но и поради хипотония, бъбречна дисфункция или ангионевротичен оток.

Проучването CHARM-Alternative и подгрупата на Val-HeFT показаха, че ARBs намаляват смъртността и рехоспитализацията при сърдечна недостатъчност, в сравнение с плацебо, при пациенти с непоносимост към АСЕ инхибитори с ниска фракция на изтласкване и сърдечна недостатъчност, а LIFE изпитването показва, че те намаляват инсулта и сърдечно-съдова заболеваемост в сравнение с бета блокери при тези с умерена хипертония и хипертрофия на лявата камера.

„Въпреки това липсват директни доказателства за ползата от ARB за намаляване на големи сърдечно-съдови събития в по-широки групи с висок риск“, отбелязват те.

В TRANSCEND 5926 пациенти със сърдечно-съдови заболявания или високорисков диабет без сърдечна недостатъчност, които имат непоносимост към АСЕ инхибиторите, бяха рандомизирани на 80 mg телмисартан на ден (n = 2954) или плацебо (n = 2972) в допълнение към други обичайни терапии. В сравнение с подобни изпитвания популацията на пациентите в TRANSCEND има повече жени, повече пациенти с анамнеза за инсулт и повече с хипертония, отбелязва Тео.

След средна продължителност на проследяването от 56 месеца, няма разлика в първичната композитна крайна точка на сърдечно-съдова смърт, MI, инсулт или приемане в болницата за сърдечно-сърдечна недостатъчност, настъпили при 465 (15, 7%) от пациенти, приемащи телмисартан и 504 (17, 0%) от тези на плацебо (съотношение на опасност 0, 92; р = 0, 216).

Тези, които са на телмисартан, имат средно 4-mm-Hg понижение на кръвното налягане в сравнение с тези на плацебо.

В коментара си Рипли и Харисън казват, че TRANSCEND е бил амбициозно задвижван да намери 19% относително намаляване на риска, по-здрав ефект от този, наблюдаван с АСЕ инхибитора рамиприл в HOPE, така че може би това е обяснението за липсата на ефект. Но периндоприл намалява сърдечно-съдовата смърт, MI и сърдечния арест с 20% в EUROPA, "въпреки че пациентите са на сходни [съпътстващи] лекарства с тези в TRANSCEND", отбелязват те.

Не е ясно дали този резултат отразява по-малък ефект от телмисартан или ползата от EUROPA е била обусловена от по-болно население (всички са имали коронарна болест в EUROPA срещу 75% в TRANSCEND).

Не пренебрегвайте аспекта за безопасност

Изследователите на TRANSCEND откриха разлика в предварително определения съставен вторичен резултат от сърдечно-съдова смърт, MI и инсулт, като 384 такива събития в групата на телмисартан (13, 0%) срещу 440 (14, 8%) при тези на плацебо (коефициент на опасност 0, 87; p = 0, 048). Но тази разлика стана незначителна, след като бяха направени статистически корекции за множество сравнения (p = 0, 068).

Тео подчерта в горещата сесия, че има „забележителна и доста силна“тенденция към намаляване на ИМ и инсулт сред приемащите телмисартан, „но неутралният ефект върху сърдечната недостатъчност е бил изненадващ“.

Рипли и Харисън казват: „Несъществената тенденция в полза на телмисартан предполага, че може да има по-скромен, но значителен ефект при изпитване, предназначено да открие по-малко намаляване на риска. Понастоящем статистическа и клинична полза от телмисартан не може да бъде изключена или изключена."

Те също така подчертават, че данните за ефикасността от TRANSCEND не трябва да засенчват информацията за безопасност. В TRANSCEND 377 пациенти преди това са имали тежки реакции към АСЕ-инхибитори, които „докато тези данни не позволяват използването на ARB“.

Тео каза: "Забележителната поносимост на телмисартан се подчертава от факта, че по-малко хора са спрели лекарствата, ако са получавали телмисартан в сравнение с плацебо." TRANSCEND демонстрира стойността на телмисартан при голяма част от хората, които не могат да понасят АСЕ инхибиторите, добави той.

Преимуществата на ARB отнемат ли няколко месеца, за да се появят?

Изследователите на TRANSCEND също извършиха предварително конкретизиран комбиниран анализ, стратифициран по време с данни от проучването PROFESS, който току-що беше публикуван на 27 август 2008 г. в New England Journal of Medicine; последният също не успя да покаже ефект на телмисартан върху хоспитализации от сърдечна недостатъчност, констатация, която те отбелязват, е "неочаквана и озадачаваща", като се имат предвид откритията с АСЕ инхибитори от HOPE, PEACE и EUROPA.

Въпреки това, настоящите констатации са в съответствие с данните от ONTARGET, отбелязват те, при които е имало повече хоспитализации за сърдечна недостатъчност с телмисартан - 394 (4, 6%) - отколкото с рамиприл - 354 (4, 1%) - за риск съотношение 1, 12.

Стратифицираният във времето анализ не показва ефект на телмисартан върху състава от сърдечно-съдова смърт, MI и инсулт през първите шест месеца и при двете изпитвания, но след шест месеца имаше явна полза.

Комбинирани анализи на TRANSCEND и PROFESS, сравняващи Telmisartan с плацебо за резултат от сърдечно-съдова смърт, MI, инсулт и хоспитализация за HF

	Телмисартан (%)	Плацебо (%)	Отношение на шансовете	р
изповядвам	13.5	14.4	0.93	0.067
TRANSCEND	15.7	17.0	0.91	0.205
Комбинирано	14.0	14.9	0.93	0.026
Комбинирани данни ≤6 месеца	4.2	3.7	1.12	0.075
Комбинирани данни> 6 месеца	10.3	11.7	0.86	<0.001

"Тези анализи предполагат, че може да има забавяне от шест до 12 месеца, преди да се появят ползите от ARB и че може да отнеме няколко години лечение, за да се проявят пълните ползи", те хипотезират.

Въпрос над ARBs при тези без хипертония или диабет

Те обаче признават, че резултатите също повдигат въпроса „дали телмисартан е по-малко ефективен от АСЕ инхибиторите за предотвратяване на сърдечна недостатъчност“.

Но други ARB показаха, че намаляват хоспитализациите за сърдечна недостатъчност, отбелязват те. "За разлика от предишни проучвания на ARBs, нашите пациенти не са били известни с левокамерна систолна дисфункция (сърдечна недостатъчност е изключващ фактор), а малцина са имали хипертрофия на лявата камера при влизане в изследването. Възможно е, че при абсолютния риск от сърдечна недостатъчност е ниско, АСЕ-инхибиторите и ARB може да не намалят честотата на сърдечна недостатъчност."

Рипли и Харисън казват: „Като цяло данните, подкрепящи използването на ARB за предотвратяване на съдови събития в различни сърдечно-съдови групи, различни от сърдечна недостатъчност, са непълни. Резултатите от TRANSCEND оспорват неинфериорността, показана в ONTARGET и предполагат не повече от скромен ефект, ако има такъв на Всички други доказателства за ARB също са ограничени.

"ARBs, които са изследвани при коронарна болест, са безопасни, но евентуално по-малко ефективни алтернативи при пациенти с непоносимост към АСЕ инхибитори. Въпреки че данните са твърде ограничени, за да се получат окончателни заключения, клиничният ефект на ARB изглежда по-малко силен от този на ACE инхибиторите, " казвам.

Целият брой на ARBs или дори АСЕ инхибитори при хора, които нямат други индикации като хипертония или диабет, трябва да бъде поставен под въпрос

В дискусията си Swedberg каза, че резултатите от TRANSCEND дават яснота, че АСЕ инхибиторите трябва да се използват от първа линия, но остава въпросът дали ARB могат да се използват като алтернативи при тези, които имат непоносимост към АСЕ инхибиторите.

„TRANSCEND би предложил, че ако се прилагат критериите за HOPE, изглежда разумно да се използва телмисартан като алтернатива“, отбеляза той, „но тъй като механизмите са неизвестни зад липсата на ефекти за предотвратяване на сърдечна недостатъчност, документирани ARBs - кандидартан и валсартан - трябва да се използва при пациенти, които вече имат сърдечна недостатъчност."

Д-р Фил Ейлърд (Медицински център Флиндърс, Аделаида, Австралия) коментира сърдечна тел: "Това показва, че ако имате добро фоново лечение, ефектът на ARB не е толкова добър, колкото видяхме в по-ранните проучвания. АСЕ инхибиторите трябва да бъдат това, което използваме първо."

Но той добави: "Целият брой на ARBs или дори АСЕ инхибитори при хора, които нямат други индикации като хипертония или диабет, трябва да бъде поставен под въпрос."

TRANSCEND беше финансиран от Boehringer Ingelheim. Разкрития за отделни следователи са изброени в края на статията. Рипли и Харисън съобщават, че няма конфликт на интереси.

1. Разследващите TRANSCEND. Ефекти на блокера на ангиотензин-рецептора телмисартан върху сърдечно-съдови събития при високорискови пациенти с непоносимост към ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 2008; DOI: 10.1016 / SO140-6736 (08) 61242-8. Достъпно на: www.thelancet.com.
2. Рипли TR и Харисън D. Силата да се предава. Lancet 2008; DOI: 10.1016 / SO140-6736 (08) 61243-X. Достъпно на: www.thelancet.com.

face = "Verdana" size = "1"> Пълното съдържание на Heart Wire, професионална новинарна услуга на WebMD, можете да намерите на www.theheart.org, уебсайт за сърдечно-съдови медицински специалисти.