ASCO® 2014: Насочване към ахилесовата пета на Рак

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Онкология сега и през следващите 50 години

Марк Г. Крис, д.м.: Здравейте. Аз съм Марк Крис, ръководител на торакалната онкология в Мемориалния център за рак на Слоан-Кетъринг в Ню Йорк. Добре дошли в приключването на Medscape Oncology на годишната среща на Американското дружество по клинична онкология за 2014 г. (ASCO®). Днес се присъединявам към няколко колеги: д-р Кати Милър, доцент по медицина в Училището по медицина на университета в Индиана в Индианаполис; Д-р Брус Чесън, заместник-началник по хематология / онкология и ръководител на хематологията в Университетската болница в Джорджтаун и в Центъра за рак в Ломбарди; и д-р Луис Вайнер, директор на Центъра за рак в Ломбарди и председател на катедрата по онкология на Джорджтаунския университет във Вашингтон, окръг Колумбия.

Тази година чества 50-годишнината, крайъгълен камък за обществото и цялата област на онкологията. Кати, какво те впечатли най-много в срещата?

Рак на гърдата: Неочакван резултат от ALTTO

Кати Д. Милър, д-р: При рак на гърдата имаме някои наистина промени в практиката резултати и някои резултати, които оспорват някои от нашите предположения. Нека започнем с предизвикателството за нас, изпитването ALTTO ^[1], което ще припомните, че са записали 8000 плюс пациенти с HER2-положителна болест, за да разгледаме най-добрия начин за инхибиране на HER2: стандартната ръка на трастузумаб сама; ръка на лапатиниб сама, която се провали рано; 2 ръце, използващи и двата агента, комбинацията, за която имахме най-голяма надежда; и последователна ръка.

Виждахме подобрения при комбинирана HER2 блокада с трастузумаб и лапатиниб в метастатичната обстановка. ^[2] Въз основа на резултатите в неоадювантната обстановка ^[3] много от нас предположиха, че ALTTO ще бъде положително изпитание и че просто трябва да изчакаме резултатите. От днешната пленарна сесия ние вече не чакаме; процесът не е положителен. Не се подобри преживяемостта без болести или общата преживяемост с комбинацията. Имаше проблеми с токсичността и спазването, които могат да са в основата на този провал, но това е провал. Мисля, че ни дава пауза и може да се наложи да преосмислим ентусиазма си относно неоадювантната стратегия като начин да идентифицираме сигурните залози в обстановката на адюванта.

Д-р Крис: Имаше ли предклинични данни, които биха предвидили това, или бяхте заслепени от този резултат?

Д-р Милър: Мисля, че предклиничните данни подкрепяха, че комбинираната терапия би била полезна. Видяхме много предклинични комбинации, които намериха подобрение в резултатите. Имахме неоадювантна терапия, която установи крак с патологичен пълен отговор (pCR) като крайна точка, ^[3] и проведохме изпитване в метастатичната обстановка при пациенти, прогресирали на трастузумаб, че комбинираната терапия е по-добра от терапията с едно лекарство. ^[2] Виждахме подобни резултати с различна двойна стратегия с пертузумаб и трастузумаб в метастатичната обстановка ^[4] и в неоадювантната настройка ^[5], също подкрепена от предклинични данни. Тече текущо изпитание за адювант - също голямо; няколко хиляди пациенти - наречени изпитване AFFINITY. ^[6] Този процес приключи с записването. Все още чакаме резултатите от него. Мисля, че преди ден или много, мнозина биха си помислили, че това изпитание също е сигурен залог и че след това ще се замислим коя терапия с двойно инхибиране на HER2 е по-добра. Ще трябва да изчакаме AFFINITY; това е едно изпитание с една комбинация. Може да не ни разкаже цялата история, но мисля, че това означава, че трябва да бъдем предпазливи към pCR, тъй като ни казва точно окончателния отговор и че тези терапии не трябва да се движат бързо в обстановката на адювант извън изпитание на основа на неоадювантните резултати.

Д-р Крис: Използвате ли неоадювантна терапия като стандарт във вашата практика?

Д-р Милър: Ние използваме много неоадювантна терапия. Най-големият ни критерий, ако щете, за използване на неоадювантна терапия е, че съм убеден, че тази жена се нуждае от адювантна системна терапия. Това е най-големият ни дискриминатор, защото въпреки ентусиазма към pCR като крайна точка, причината да се отнасяме към хората в неоадювантната обстановка е същата като причината, по която се отнасяме към хората в обстановката на адювант: да се лекува далечна метастатична болест, която би станала опасна за живота, ако тази жена получи само местна терапия.

Д-р Крис: Брус, какво за теб беше най-важният момент от тази среща?

Рак на кръвта: Новите агенти изтласкват химиото през вратата

Брус Д. Чесън, MD: Не мога да кажа, че има най-важен момент, но ние сме по пътя, по който редица от нас работят десетилетие или повече: да се отървем от химиотерапия при хронична лимфоцитна левкемия и лимфоми. На тази среща имаше няколко документа, които подкрепиха тази възможност. Например, видяхме ранни данни за агресивен едроклетъчен лимфом в настройката на рецидивите, при която конюгатът антитяло-лекарство даде степен на отговор 40%, продължителна за няколко месеца, ^[7] добър сигнал и добър старт. Един от конюгатите антитяло-лекарство, който беше най-вълнуващ и сега е одобрен, е brentuximab vedotin в лимфом на Ходжкин; при пациенти, които не са успели при трансплантацията на стволови клетки, тя е постигнала степен на отговор от 76%, ^[8] някои от тях са с продължителност една година или повече, дори 2 години.

На тази среща Масимо Федерико ^[9] представи малко проучване, използващо фронтовата линия на brentuximab при лимфом на Ходжкин без първоначална химиотерапия. Brentuximab е последван от химиотерапия, тъй като химиотерапията е лечебна и не искате да поемате този риск. Имаше 83% честота на реакция с този конюгат на лекарства за антитела в предни линии. Вече се комбинира с химиотерапия, като систематично отпада някои от лекарствата в стандартните схеми за химиотерапия, замествайки биологичните терапии с неспецифична токсична химиотерапия.

Когато това изглежда наистина е стимулирало най-голям интерес е хроничната лимфоцитна левкемия. В началото на тази година лекарството ibrutinib беше одобрено от FDA. Това е инхибитор на тирозин киназа на Брутон, един от пътищата надолу от В-клетъчния рецептор заедно с далаковата тирозин киназа (Syk) и PI3 киназа. Ибрутиниб постига отговори при огромната част от пациентите с рецидивиращо / рефрактерно заболяване и на тази среща Сюзън О'Брайън ^[10] представи тригодишно проследяване на ранните, вълнуващи данни от фаза 1, показващи, че 78% от пациентите са отговорили. все още не е достигната средна продължителност на отговора. Ако погледнете наистина лошите актьори, пациенти с 17-делеция, обичайното им средно оцеляване напред е по-малко от година. Те са имали честота на отговор от почти 60% на това хапче, а средната продължителност на отговора е над 2 години - и това е в рецидивиращата / огнеупорна обстановка при пациенти, които са получавали няколко предишни схеми. Много вълнуващи данни. Друго проучване, наречено изпитване RESONATE, ^[11], което е късно разчупващ се абстракт, сравнява пероралния ибрутиниб с офтатумаб, анти-CD20 моноклонално антитяло, което е стандартно лечение за пациенти с рецидив. Ibrutinib взриви анти-CD20 от картата в процента на отговор - с почти 10-кратно подобрение на честотата на отговор, без прогресия и дори общата преживяемост. Бавно се освобождаваме от химиотерапията и по-малко от впечатляващите биологични терапии и се придвижваме към не толкова единични средства, а може би към комбинации.

Новите агенти не правят задължително добри партньори

Д-р Чесън: Чухме данни за GS-9973, Syk инхибитор, който сам по себе си е добре поносим и активен при рецидивиращ / огнеупорен CLL. ^[12] Има още един, който скоро ще бъде на пазара, наречен idelalisib, който е инхибитор на PI3 киназа. Добре се понасяше - някаква диария, но нищо ужасно вълнуващо. Бяхме в проучване, за да съберем двамата заедно, което за наша мрачна изненада беше затворено рано поради 9 случая на пневмонит, като цяло обратим, и 2 случая на централна нервна токсичност, нещо като синдром на неравновесие. ^[13] Въпреки че сега разполагаме с тези прекрасни инструменти, които ще ни доведат до точката на свободен от химиологичен свят - поне при хематологични ракови заболявания - трябва да внимавате как да ги съберете. Направихме редица проучвания в Alliance, бивш CLGB, където се опитахме да съберем няколко от тях и се сблъскахме с някои проблеми.

Това е време, до което никога не сме мислили, че някога ще стигнем. Взимаме хапчета. Отървавате се от болестта или поне я поставяте в частична ремисия, освобождавате се от симптомите, правите броя на клетките по-добър, без да подлагате пациентите на вредни вещества - не че тези причинители нямат своите странични ефекти. Но това е далеч от химиотерапията.

Д-р Крис: Звучи, че сте нарязали работата си през следващото десетилетие, опитвайки се да разберете как да комбинирате, да последователно и да съвпадате с токсичностите.

Д-р Чесън: Абсолютно. И се опитва да идентифицира кой пациент е кандидат за кое лекарство. Вече откриваме възникнали мутации, които правят пациентите резистентни към тези причинители. Вече има PI3K от второ поколение и BTK, които бързо слизат от щуката, които имат по-малка токсичност и които изглеждат по-активни. Бързо се променя. Трябва да продължим да правим корелативна наука с тези клинични изпитвания, дори ако агентите са на пазара. Трябва да вземем пациенти на клинични изпитвания, за да знаем най-добрия начин да използваме тези средства. Кой ще се възползва? Кой не е? Може би в крайна сметка ще получим правилната комбинация за излекуване на тези пациенти, за да не им се налага да приемат лекарствата за неопределено време.

Колоректален рак: 10 години подобрено средно оцеляване

Д-р Крис: Лу, какво ще кажете за вас? Кой е вашият специален момент тук в ASCO?

Луи М. Уайнер, д.м.: Всъщност имаше 3. Първата беше каква огромна среща е това. Искам да кажа, невероятно. Второто: Винаги съм се интересувал от имунотерапия и мога да си спомня време преди не много години, когато можех да прескачам резюметата на имунотерапията в книгата и това ще ми отнеме около минута, след което ще се опитам да намеря подходящ резюме да отида да чуя презентацията. Сега не мога да преживея всичко. Тази година не мога да стигна до всички резюмета.

Искам да се върна назад и да поговоря за имунотерапията за минута. От гледна точка на управление на заболяванията виждам пациенти с рак на ГИ. Невинаги става въпрос за нови лекарства, а за добро използване на наркотици, за да променим практиката и да подобрим живота на нашите пациенти. Резюмето на пленарната сесия, представено от Алън Венок ^[14], разгледа различни стратегии за лечение на напреднал рак на дебелото черво и не намери съществена разлика в начина, по който смесвате и сравнявате различните активни агенти заедно в предния ред. Но това, което наистина беше критично важно, беше, че средната преживяемост е някъде между 29 и 30 месеца за тази група пациенти с метастатична болест от първа линия. Средната преживяемост, когато завърших обучението си за метастатичен рак на дебелото черво беше приблизително една година, може би дори малко по-малко.

Д-р Крис: С това съм израснал. Това беше правилният отговор на изпита за борда, когато взех дъските.

Д-р Вайнер: Точно така. Когато изследването на Хървиц ^[15] излезе преди 10 години, разглеждайки комбинацията от иринотекан, 5-FU и левковорин плюс или минус бевацизумаб, бяхме развълнувани, защото средната преживяемост беше около 19 до 20 месеца. Десетилетие по-късно, ние сме сред 30-месечна преживяемост със същата група лекарства, с която разполагахме преди 10 години. Но сега научихме, че трябва да ги използвате всички по едно или друго време по време на нечия болест. Трябва да ги използвате разумно. Трябва да ги разберете по подходящ начин. Ако направите това, всъщност можете да помогнете на хората да живеят много по-дълго. Ако през последните 10 години се появи ново лекарство, което повишава средната преживяемост при първа линия метастатично заболяване от 20 на 30 месеца, навсякъде ще се появят тапи от шампанско. Затова мисля, че трябва да празнуваме тези предимства.

Имунотерапия: намиране на ахилесова пета на рака

Д-р Вайнер: Другото нещо, което наистина ме развълнува, и то ще бъде в основата на нещата с имунотерапията, беше презентация на Джером Галон ^[16] от INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) в Париж. разработи нещо, наречено Immunoscore®, което е начин за разглеждане на пробите за биопсия на колоректален рак в ранен стадий и количествено определяне на броя и вида на Т клетките, които са инфилтрирали тумора. Той успя да покаже за период от десетилетие с много елегантни публикации, че колкото по-голяма е плътността на активираните Т-клетки в тумора, толкова по-вероятно е някой да бъде излекуван. Той всъщност коства класическа постановка на Дюк или други видове постановка на TNM за рак на дебелото черво. Това ни учи на нещо, което е много, много критично. Когато ракът се развива, той има само един враг: имунната система на организма. Ракът трябва да реши този проблем, за да процъфтява и оцелява при пациента. След като ракът открие онази критична характеристика, която му позволява да процъфтява и оцелява, това се превръща в неговия доминиращ механизъм за поражение на имунната система. Той става и ахилесовата пета на рака.

Изследвания, публикувани ^[17] и изследвания, представени тук ^[18], показват стойността на ипилимумаб и PD-L1 и PD-1 инхибиторите. Те ясно демонстрират, че когато този път е конкретната ахилесова пета на рака, получавате изключително вълнуващи клинични резултати. Един от най-вълнуващите аспекти всъщност е проследяване на проучване, което беше представено тук миналата година при меланом. (Това не е една от моите области на експертиза по болести, но трябва да обърнете внимание на тези неща, ако се интересувате от имунотерапия.)

Д-р Крис: По-специално в моята институция.

Д-р Вайнер: Бих си помислил така. Това всъщност беше представено от Марио Штнол ^[18], а не от Джед Волчок, който направи оригиналната публикация. Изследването, което комбинира едно анти-PD-1 антитяло и ипилимумаб, анти-CTLA-4 антитяло, показва наистина драматична и бърза скорост на отговор при пациенти с метастатичен меланом. Това, което намерих зашеметяващо и повод за голям оптимизъм, беше, че тази група хора, лекувани с адекватни дози от комбинация от тези 2 лекарства, имат 70% обща клинична полза, което е начин, по-висок от този, който имаме някога виждан с меланом в миналото. Много от пациентите са имали бърза реакция, а 20% от тези пациенти дори са имали пълен отговор, което преди това е било нечувано при това заболяване. Средната преживяемост за тази група беше 39, 7 месеца. Мисля, че беше - 39, 7 месеца, почти 3, 5 години. Трябва да признаете, че в тази конкретна клинична обстановка, типичната очаквана преживяемост би била около 7 месеца. Това е истински смяна на игри.

Това, което посочва за всички нас, е, че ако можем да идентифицираме конкретния доминиращ защитен механизъм, който се използва от раково население - било то колоректален рак, меланом, рак на гърдата, дори лимфом или левкемия - и можем да идентифицираме тези критични механизми и да ги атакуваме, ще имаме истинско лечение, променящо играта. Можем не само да елиминираме цитотоксичната химиотерапия, но дори можем да успеем да премахнем целенасочената терапия и да позволим на имунната система да направи това вуду, че го прави толкова добре, което е да атакува тези ракови заболявания. Сега, в интерес на истината, не мисля, че ще стигнем до това място много лесно. Ще мине доста време, преди да успеем да направим това, но мисля, че комбинирането на тези агенти и стратегии за осъществяване на мощни противотуморни действия е в сравнително близко бъдеще.

От клиниката до лабораторията и отново

Д-р Крис: Предполагам, че общият знаменател тук е, че сме преминали от време, когато наблюдавахме, класифицирахме, до време, когато имаме по-голямо разбиране за биологията на тези ракови заболявания. Например, когато дойдох, наистина нямаше HER2. Не знаехме за това. Вече е базирана на биология, която отвори толкова много прозорци. Неща, които смятахме за невъзможни, са възможни.

Но ще ви дам предупредителна бележка за нашия стар приятел химиотерапия. Със сигурност е излекувал много хора, особено с рак на гърдата. Мисля, че ще намерим и нови приложения за него. Говорихме за конюгати с лекарства за химиотерапия и добър пример е рак на гърдата. ^[19] Също така мисля, че има много ефекти върху имунната система, които вероятно могат да бъдат използвани по положителен начин от различни химиотерапии. Това обаче не е чукът. Това не е хемо-плюс-това. Това е даването на правилната химиотерапия, правилната доза, в правилната последователност с тези други терапии.

Следвайки вашия пример за идването на насочени терапии, мисля, че в пространството за рак на белия дроб видяхме, че в KRAS-мутант на рак на белия дроб, комбиниращ MEK инхибитор и PI3K инхибитор, което има голям теоретичен смисъл - в лабораторията е лечебно - не се получи добре при пациенти. Обаче, комбинирането на BRAF инхибитор и MEK инхибитор при меланом беше почти невероятно. ^[20] Не само лекувахте повече ракови заболявания, но и по-малко токсичност. Искам да кажа, че е просто толкова противодействащ. Едно нещо, което преподавате на стажантите си е, че ако сложите 2 лекарства заедно, ще имате по-голяма токсичност. Изведнъж, ако сложите BRAF и MEK инхибитор заедно в BRAF-мутант, ще имате по-малка токсичност, което е наистина невероятно.

Д-р Милър: Току-що направихте елегантен случай защо клиничните изпитвания винаги ще бъдат важни, защото транслационната медицина върви в двете посоки. Вземането на тези наблюдения от лабораторията и разработването и тестването на терапия, но също така разработва клинични проучвания, които получават наблюденията - понякога неочаквани - и ги връщат обратно в лабораторията, за да се опитат да разберат какво сме пропуснали, което може да обясни това.

Д-р Крис: Абсолютно. Това е историята при рак на белия дроб. Заведохме клинични наблюдения в лабораторията, а лабораторията направи открития и ги върна обратно.

Разликата между ефикасността и ефективността

Д-р Вайнер: Една от темите на тази среща за мен беше нюансираното разбиране, което сега имаме за разликата между ефикасност и ефективност. Така ли е? При рак на дебелото черво имаше лекарства, които имат ефикасност, но за да бъдат по-ефективни, трябваше да направим клинични изследвания, за да разберем как да накараме тези лечения да работят за хората. Ние не лекуваме рак. Лекуваме хората. Мисля, че урокът, който научаваме на тази среща - и че всички ние учим всеки ден в практиките си - е, че това е наистина важно.

Д-р Крис: Когато свиете рака за една седмица, това наистина не помага на човека. Това е нещо, което видяхте през деня. Но чрез упорития труд на изследователите видяхме драматична промяна в нещата.

Благодаря ти. Наистина ценя днес да чуя и от тримата. Вие наистина сте експерти в своята област и току-що избрахте нещата, които бяха най-важни, и направихте този избор, защото знаете какво означава това за пациентите и какво означава това в областта на изследванията. Благодарим ви, че се присъединихте към Medscape Oncology Wrap-up на ASCO 2014. Това е Марк Крис, докладващ от Чикаго.