FDA панел гласува срещу ускорено одобрение за Olaparib

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Консултативният комитет по онкологични лекарства (ODAC) на Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) гласува с широк предел да не препоръча ускорено одобрение за употреба на целево лекарство срещу рак при подгрупа пациенти с рак на яйчниците.

Членовете на групата гласуваха 11 срещу 2 срещу одобряването на олапариб (AstraZeneca) като поддържащо лечение за жени с чувствителен към платина рецидивен рак на яйчниците, които имат мутация на зародишна BRCA и които са имали пълен или частичен отговор на химиотерапия на базата на платина.

AstraZeneca търсеше ускореното одобрение въз основа на анализ на подгрупа от изпитване във фаза 2, който показа, че olaparib удължава времето между химиотерапията и прогресията на заболяването, както беше съобщено миналата година от Medscape Medical News.

Ускореното одобрение би направило лекарството достъпно за пациентите, докато AstraZeneca провежда изпитване на фаза 3 SOLO2, за да потвърди резултатите, което трябва да бъде завършено до края на 2015 г., според представители на компанията. ODAC панелът препоръча да изчакате, докато тези резултати са налице.

Olaparib, поли (ADP-рибоза) полимераза (PARP), действа чрез механизъм за възстановяване на ДНК, който блокира раковите клетки, но не и редовни клетки. Той е в процес на разработка от известно време, но отрицателните резултати от предишно изпитване на рак на яйчниците доведоха до прекратяване на развитието. Интересът към лекарството обаче се съживи, когато ретроспективният анализ на подгрупата във фаза 2 показа полза при пациенти с мутация на BRCA.

Това изпитване на фаза 2 включва пациенти с високостепенен серозен рак на яйчниците, със или без генетични мутации на германовата линия. Пациентите бяха рандомизирани на олапариб 400 mg (8 × 50 mg капсули) два пъти дневно или на плацебо.

Като цяло средната преживяемост без прогресия е по-добра при олапариб, отколкото при плацебо (8, 4 срещу 4, 8 месеца), а намаляването на риска е 65% (P <.00001).

Разликата в общата преживяемост обаче не е значителна и olaparib не оказва влияние върху качеството на живот по време на поддържащия период, когато стандартът на грижа не е терапия.

В анализа на подгрупата на пациенти с мутирали гена зародишна BRCA, преживяемостта без прогресия е била със 7, 1 месеца по-дълга при олапариб, отколкото при плацебо (11, 2 срещу 4, 1 месеца); намалението на риска е 83%. Според AstraZeneca подобрението от 6 месеца представлява значителен клиничен ефект.

Членовете на групата изразиха загриженост относно начина, по който са получени резултатите от подгрупата. Изследователите на AstraZeneca използваха ретроактивен анализ на кръвни проби, за да получат информация за мутационния статус на някои пациенти, но кръвните проби бяха опция, а не изискване, така че мутационният статус не беше наличен за всички пациенти.

Анализите на ретроспективни данни не са характерни за консултативния комитет или FDA, заяви председателят на панела Микаел Секерес, доцент по медицина в Тауссигския раков институт в клиниката в Кливланд, каза пред Медис Медикъл Нюз в телефонно интервю. "Свикнали сме да виждаме големи перспективни проучвания."

Освен това, каза той, членовете на групата се притесняват от сигнал, че някои пациенти, приемащи лекарството, развиват вторични ракови заболявания, миелодиспластичен синдром или остра миелоидна левкемия. Представители на FDA представиха данни, показващи, че годишната обща честота на миелодиспластичния синдром е 0, 0033% (3, 3 на 100 000), докато честотата във фаза 2 изследване е 2, 2% (1 предполагаеми и 3 потвърдени случая).

"Докато страничните ефекти като цяло бяха сравнително незначителни, все още говорим за пациенти, които са имали например 2 месеца и половина гадене или 3 месеца болка в корема" с лекарството по време на поддържащия период, каза д-р Секерес Medscape Medical News. "Те прекарват повече време без прогресия, но голяма част от това време прекарват с нежелани реакции към лекарство, когато обикновено не биха имали странични ефекти, защото не биха приемали лекарства."

Членовете на групата също бяха загрижени за това, че лечението не подобрява качеството на живот, въпреки че представителите на AstraZeneca изтъкнаха, че това не го влошава.

И изразиха съмнения относно възпроизводимостта на резултатите от фаза 2 в продължаващото проучване на фаза 3, защото лекарствената форма се е променила - от 8 × 50 mg два пъти на ден до 2 × 300 mg два пъти на ден. Те поставят под въпрос биоеквивалентността на двата състава.

По време на срещата си членовете на групата обсъдиха и степента на ефекта от лечението, който може да подкрепи евентуалното одобрение и дали оцеляването без прогресия трябва да бъде заменено с цялостна преживяемост като крайна точка. Те обаче не постигнаха консенсус по нито една тема.

„Звучи, че компанията ще трябва да седне с FDA и да разбере дали все още могат да използват оцеляването без прогресия като своя крайна точка, или дали ще трябва да се променят към цялостното оцеляване“, казва д-р. Секерес каза пред Medscape Medical News.

Проблемът с оцеляването е тенденция в клиничните изпитвания. "Лентата се е изместила през последното десетилетие. Преди беше оцеляването без прогресия е приемлива крайна точка", обясни той. „Сега хората искат повече от наркотиците“.

В лична бележка д-р Sekeres, чийто мандат в консултативния комитет завърши с тази среща, заяви, че се надява FDA да го поиска обратно на заседанията на комисиите като ad hoc член. Агенцията вече беше удължила 3-годишния си мандат до 5 години.

Членовете на консултативния комитет не разкриха съответните финансови взаимоотношения.