Включване на генни панели в клиничната практика

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

През последните няколко години все по-голям брой тестове за генни панели станаха достъпни за употреба в клиниката. На неотдавнашната годишна среща на Американското дружество по клинична онкология (ASCO) говорителите обсъдиха някои от противоречията и клиничните дилеми около тези тестове.

Марк Робсън, доктор по медицина, клиничен директор на Службата за клинична генетика в Memorial Sloan Kettering Cancer Center в Ню Йорк, описа генните панели като невероятно мощни и потенциално разрушителни инструменти. Едно от най-големите противоречия е кога да се използва мултигенен тест за податливост на рак.

"Нямаме стандартен начин да решим кога тези видове технологии трябва да станат стандарт за грижа", заяви д-р Робсън. Той посочи, че има стандартен, строг начин, по който новите лекарства се оценяват и приемат на практика. Лекарствата преминават през фаза 1, фаза 2 и фаза 3 клинични изпитвания и след това се одобряват от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA). "Следва клинично приемане на лекарството и тогава, като цяло, има стандарт на грижи, разработен чрез консенсус процес", каза д-р Робсън. „Нямаме нещо подобно [процес] за устройства.“

Тестовете за генни панели, подобно на рентгенографските, са класифицирани от FDA като устройства. FDA оценява устройства, но не от гледна точка на ефективността. "Когато мислите за геномно тестване и тестване на зародишна линия, няма агенция като FDA, която да казва:" Да, това устройство прави това, което казва, че прави ", каза д-р Робсън. "Нещата преминават към клинично възприемане чрез органичен процес, а след това се извършва подобен органичен процес, за да ги превърнат в стандарт на грижа. Еволюцията към стандарта на грижа обикновено не се ръководи от някакъв механизъм на консенсус."

Центърът за контрол на заболяванията и превенция на Genomics на общественото здраве създаде процес за оценка на научните данни за възникващите генетични тестове, наречен ACCE. ^[1] ACCE получава името си от четирите основни критерия за оценка на генетичен тест: аналитична валидност; клинична валидност; клинична полезност; и свързаните с тях етични, правни и социални последици. ^[2] Аналитичната валидност е доколко един тест измерва свойството или характеристиките, които е предназначен да се измери. Клиничната валидност е точността на тест при диагностициране или прогнозиране на риска за здравословно състояние. Клиничната полезност е полезността и добавената стойност, която тестът носи за управление на пациента.

„Стойността е част от уравнението на клиничната полезност“, казва д-р Робсън. "Трябва да помислите колко плащате по отношение на токсичността или икономически, за да вземете решение дали нещо има достатъчно клинична полезност, за да премине в стандарт на грижа."

Изпълняемостта е друг термин, за който се обвързва, когато се обсъжда генетично тестване. „Не съществува общоприето определение, но едно от предположенията е, че евентуална находка е тази, която правдоподобно би могла да доведе до конкретна медицинска препоръка или интервенция, но няма намеса, че действието ще бъде от полза“, каза д-р Робсън.

Съществуват множество данни, които показват, че клиницистите променят практиката си въз основа на резултатите от генетичното тестване. Скорошно проучване показа, че Oncotype DX® и MammaPrint® повлияват на промяна в препоръките за лечение при 21% -74% от пациентите с рак на гърдата. ^[3] Ретроспективните анализи на Националните хирургически адювантни гърди и черва Проект В20 и Югозападната онкологична група SWOG-8814 изпитвания разкриха голяма полза от химиотерапията при пациенти с тумори с положителни естрогенни рецептори и висок онкотип DX рецидивиращ рейтинг (RS ≥ 31). ^[4] В друго проучване на жени, тестващи отрицателни за BRCA1 / 2 мутации, мултигеновото секвениране идентифицира 16 потенциално патогенни мутации в други гени, от които 15 подтиква промяна на грижите, което дава възможност за ранно откриване на предраков полип на дебелото черво. ^[5] Въпреки че е ясно, че генетичните тестове влияят върху решенията за лечение, няма перспективни, рандомизирани проучвания, които да показват, че промените подобряват резултатите.

Две от първите проспективни проучвания, които се очаква да докладват за ползите от промяната на терапията след геномния тест, са TAILORx и RxPONDER. TAILORx изследва дали гени, които често се свързват с риск за рецидив при жени с рак на гърдата в ранен стадий, могат да бъдат използвани за назначаване на пациенти за най-подходящото и ефективно лечение. Изпитването на RxPONDER има за цел да определи ползите, ако има такива, от добавяне на химиотерапия към хормонална терапия след операция за пациенти с позитивен възел, хормонален рецептор, HER2-отрицателен рак на гърдата, които също имат ниски до средни резултати за рецидивиране на онкотип DX.

Според д-р Робсън аналитичната валидност е пречка за тестовете на генни панели. „Последователността на следващото поколение не е еднакво перфектна. Технологията е широко достъпна и много лаборатории не са публикували своите системи за валидиране. Изискванията за валидиране не са стандартизирани и дори в лабораториите степента на анализа може да се различава“, казва д-р Робсън, "Различните лаборатории могат да отидат по-далеч или по-малко далеч в интроните. Възможно е да има различни подходи за справяне с проблемите на псевдогените, които биха могли да компрометират нещата. Има много технически фактори, които могат да накарат различните лаборатории да имат различни резултати и тази информация е не е непременно прозрачен. Той е потенциално аргумент за засилен регулаторен контрол от страна на FDA."

Определянето на клиничната валидност на тест на ген панел има свой набор от предизвикателства. Често генните панели включват много различни гени, които не са свързани с фенотипа, за който клиникът тества, и рисковете, свързани с мутациите в тези гени, не са напълно ясни. Рисковете, свързани с функционално значими мутации, са лошо дефинирани за много гени в някои търговски панели, като BARD1 и NBN. ^{[2, 6]} Съществува също висок процент на мутационни грешки и има разногласия относно класификацията на тези варианти.

„Важно е да се мисли за многогеновото тестване като стратегия, а не за тест“, каза д-р Робсън. „Прагът за действие има тенденция да бъде субективен.“

Друг огромен спънка за клиницистите при интегрирането на генни панели в практиката им е как да съобщават резултатите от тестовете. В скорошно проучване, BRCA1 / 2 -отрицателни и нетестирани пациенти бяха помолени да завършат консултации преди и след тест, както и проучвания, оценяващи опит от тестове и когнитивни и афективни отговори на мултиплексното тестване. ^[7] От 73 пациенти 67% са завършили предтестично консултиране. Пациентите с отрицателен BRCA1 / 2 са по-склонни да продължат с мултиплексни тестове от тези, които не са тествани за BRCA1 / 2 (86% срещу 43%; P <.01). Много пациенти, които отказаха тестването, съобщаваха за безпокойство заради несигурността и страданието. По-голямата част от пациентите не биха променили нищо относно своето предтестично консултиране (76%) или следтестното консултиране (89%), а приблизително три четвърти от пациентите бяха класифицирани като направени информиран избор, включително 81% от тези, които продължиха мултиплексно тестване.

"Жените, които са имали отрицателни предишни тестове BRCA1 / 2, имаха голям интерес да проведат тест с мултигенен тест за риска от рак. Жените, които не са имали предварително тестване, избраха просто да тестват BRCA1 / 2", казва Уенди Колман, МА, генетичен съветник в Университета на Юта по здравеопазване, Солт Лейк Сити, Юта. Тази последна група жени се интересувала само от теста, който бил най-подходящ за тях и не искал да бъде затрупан с друга информация.

„Това проучване също демонстрира, че процесът на предтестично консултиране помага да се поставят очакванията, подготвяйки хората да направят избор и да разберат резултатите от тях“, каза г-жа Kohlmann. „Най-доброто време да се справите със сложните резултати от тестовете е по време на предтестните консултации“

Например: 40-годишна здрава жена пита за генетично изследване на BRCA1 / 2 поради семейната си история (майка й) на рак на яйчниците. Клиницистът поръчва мултигенен панел, включващ BRCA1 / 2 тестване и идентифицира мутация в CDH1, която е свързана с наследствен дифузен стомашен рак. Пациентът не реагира добре на новината. Чувства се ядосана и уплашена. „Това е класическият пример за плюсовете и минусите на тази нова технология“, каза г-жа Kohlmann. "Ние разполагаме с технологията за намиране на животоспасяващи мутации, които не бихме могли да идентифицираме по друг начин, но от друга страна, ние наистина не знаем дали откриването на този тип мутации извън контекста, в който обикновено го изучаваме в, има същото значение и трябва да идва със същите препоръки."

След като се задълбочава по-нататък в медицинската история на майката, клиницистът определя, че тя не е имала характерните симптоми на рак на яйчниците и може да е имала рак на стомаха. „Панелите са страхотни. Позволяват ни да търсим неща, за които може би не бихме си помислили. Но от друга страна, вземането на семейна история все още е важно“, каза г-жа Kohlmann. Ако тази жена беше казана за възможността майка й да има рак на стомаха и наличието на гени, които предразполагат индивидите към стомашен рак, тя може да е обработила резултатите от теста по различен начин.

„Целият процес на връщане на сложна информация започва преди да е направено тестването“, каза г-жа Kohlmann. „Претестираното консултиране е изключително важно както за определяне на пациентските цели, така и за определяне на очакванията.“

ASCO разработи експертно изявление за това как и какво да събираме за фамилна анамнеза за рак и как да интерпретира семейната история в контекста на друга информация. ^[8] "ASCO разработи елементи на информирано съгласие, които трябва да се вземат предвид при всеки генетичен тест, който се прави, но по-специално при подготовката на пациентите за възможни резултати", каза г-жа Kohlmann.

Друг важен елемент в съобщаването на резултатите от генетичните тестове е, че проследяването не приключва с разкриването на резултатите. Ако една практика не е в състояние да помогне за провеждането на някои от другите аспекти на тестване, като дългосрочен скрининг или работа с незасегнати членове на семейството, има изградена система за насочване към други доставчици или генетични специалисти, които могат да поемат тези цели е много важно.

„Доколко сме в състояние да се съберем като екип и да помогнем на семействата да внедрят тази информация в техните грижи, наистина ще бъде ключов компонент за определяне дали генетичните тестове имат клинична полезност“, каза г-жа Kohlmann.

Д-р Робсън разкрива консултантска / консултативна роля с AstraZeneca, Bayer, BioMarin, McKesson и Pfizer. Г-жа Kohlmann разкри получаването на honoraria и консултантска / консултативна роля с Myriad.