IPI изхвърлен като имунотерапия от първа линия при меланом?

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Бележка на редактора:

Презентациите на меланома на годишната среща на Американското дружество по клинична онкология през 2015 г. представляват още един висок воден знак за имунотерапия. За да обобщи основните моменти на изследванията за меланома и да ги постави в клинична перспектива, Medscape разговаря с Майкъл Б. Аткинс, заместник-директор на Центъра за рак в Джорджтаун-Ломбарди и професор по онкология и медицина в Училището по медицина на университета в Джорджтаун, Вашингтон, окръг Колумбия,

Nivolumab събира едно-две удари

Medscape: Кои бяха най-важните изследвания за имунотерапия, представени на годишната среща на ASCO за 2015 г.?

Д-р Аткинс: Първото и най-важното беше проучването на пленарната сесия CheckMate 067, представено от Джед Уолчок ^[1] [и едновременно публикувано в New England Journal of Medicine ^[2]]. Това проучване сравнява самостоятелно ниволумаб (Opdivo®) или комбинирано с ипилимумаб (Yervoy®) спрямо ипилимумаб самостоятелно при пациенти, които не са лекувани с напреднал меланом. Ниволумаб самостоятелно или в комбинация с ипилимумаб е значително по-ефективен в сравнение с ипилимумаб сам. Само Nivolumab повече от удвоява времето до прогресиране на заболяването: средна стойност от 6, 9 месеца срещу 2, 9 месеца само за ипилимумаб (P <.0001); и ползата от преживяемост без прогресия (PFS) беше много по-голяма за комбинацията от ниволумаб и ипилимумаб: 11, 5 месеца (P <.001).

Това бяха първите данни от фаза 3, които показват, че ниволумаб е по-добър от ипилимумаб.

Medscape: Можете ли да уточните последствията от това проучване?

Д-р Аткинс: Това бяха първите данни от фаза 3, които показват, че ниволумаб е по-добър от ипилимумаб и че комбинацията от ниволумаб плюс ипилимумаб е по-добра от ипилимумаб. Въз основа на това проучване и проучването pembrolizumab (Keytruda®) срещу ипилимумаб KEYNOTE-006, представено на годишната среща на Американската асоциация за изследване на рака, ^[3] сега можем да кажем, че монотерапията или с pembrolizumab, или с nivolumab има убедително по-добра ефективност и токсичност от монотерапията с ипилимумаб. Ипилимумаб вече не трябва да се използва като стандарт за грижа при първа линия имунотерапия на меланом.

Изглежда също, че комбинацията от ниволумаб плюс ипилимумаб е по-добра от самото ниволумаб, но има по-голяма токсичност. Следователно, вероятно трябва да изчакаме данните за оцеляване, преди да кажем окончателно, че ниволумаб плюс ипилимумаб трябва да бъде предпочитаната комбинация спрямо анти-PD-1.

Medscape: Какво ще кажете за токсичността на комбинацията? Повече от 50% са имали нежелани събития от степен 3 и 4 при ниволумаб плюс ипилимумаб в сравнение с 16% само при ниволумаб и 27% само при ипилимумаб

Д-р Аткинс: Въпреки че токсичността е била по-голяма при комбинацията с ниволумаб плюс ипилимумаб, в това голямо проучване на фаза 3, при което много от изследователите не са имали опит при използването на тази комбинация, няма смърт и токсичността може да бъде контролирана чрез имуномодулираща терапия (т.е., стероиди). Тази граница на безопасност позволява комбинацията да се използва от хора с опит в провеждането на имунотерапия.

Освен това използването на имуномодулираща терапия облекчава токсичността, но не влияе върху ефикасността.

Medscape: Как интерпретирате данните за биомаркера на PD-L1?

Д-р Аткинс: Пациентите, които са изразили PD-L1> 5%, са се справили също така с едноактивен nivolumab, както при комбинацията по отношение на PFS. Необходимо е независимо валидиране, като се използват по-подходящи крайни точки за имунотерапия, като обща преживяемост, значителна преживяемост, продължителност на отговора и преживяемост без лечение. Тези данни са провокиращи и създаващи хипотези, но се нуждаят от независимо, перспективно валидиране, за да бъдат взети предвид при вземането на клинични решения.

За мен PD-L1 не е стабилен биомаркер. Например, почти две трети от отговорилите на монотерапия с ниволумаб имат <5% PD-L1 експресия върху туморите си. Нуждаем се от по-добри биомаркери. За щастие има няколко обещаващи точки.

Необходимо е да знаем не само кои пациенти реагират на терапия с анти-PD-1 с едно лекарство, както и на комбинацията, но също и кои пациенти се нуждаят от комбинирана терапия и кои пациенти няма да се възползват от комбинацията и следователно може да се нуждаят от различен подход.

Премахване на токсичния ужил от комбо имунотерапия

Medscape: Предлага ли това проучване посоката за бъдещи изследвания?

Едновременното приложение на pembrolizumab плюс нипилова доза ipilimumab може да бъде по-малко токсично, отколкото комбинацията от nivolumab и пълна доза ипилимумаб.

Д-р Аткинс: Изследването на Wolchok и неговите колеги показва, че комбинираната имунотерапия може да доведе до по-мощни ефекти от имунната блокада с едно средство Това създава платформа, върху която да се проучат бъдещите комбинирани подходи с евентуално подобрен терапевтичен индекс - не само за пациенти с меланом, но и за пациенти с тумори, които реагират на PD-L1 блокада.

Фаза 1/2 проучване, на което бях главен изследовател, предлага начин за манипулиране на комбинираната терапия за намаляване на токсичността. ^[4] Това проучване показва, че едновременното приложение на pembrolizumab плюс нипилова доза ipilimumab може да бъде по-малко токсично от комбинацията от nivolumab и пълна доза ипилимумаб, използвани в проучванията CheckMate 067 ^[1] и CheckMate 069 ^[5]. Този режим може да има потенциал за подобна ефикасност при меланом и други тумори с по-малка токсичност.

Medscape: Имаше ли други забележителни проучвания, разглеждащи комбинация от имунотерапии?

Д-р Аткинс: Изследване, представено от Антони Рибас, предложи различна стратегия за изграждане на основата на анти-PD-1 имунотерапията при пациенти с BRAF -мутантна меланома. ^[6] Имайте предвид, че около 50% от всички пациенти с меланом имат мутации на BRAF. Това фаза 1b, международно, многоцентрово, отворено проучване, оценява MEDI4736, изследвано PD-L1 антитяло, в комбинация с дабрафениб плюс траметиниб при 50 пациенти с BTA-мутационен положителен или метастатичен или неразрешим меланом на BRAF от див тип. Резултатите в популацията с BRAF -мутатен меланом бяха особено интересни.

Това е първото проучване на тройната комбинирана терапия, включваща инхибитор на BRAF и имунотерапия. Предишните усилия за комбиниране на насочената BRAF терапия с имунотерапията се оказаха твърде токсични. Изглежда, че този режим би могъл да има приятна токсичност със значителна ефикасност, но ефикасността можеше да се дължи на молекулно насочения компонент на схемата. Нуждаем се от допълнително проучване и по-продължително проследяване, за да определим приноса на анти-PD-L1 агента към този режим.

Друго интересно проучване беше ретроспективен, мултицентров анализ на отговора на анти-PD-1 / PD-L1 терапия при 23 пациенти с метастатичен десмопластичен меланом, образувание, което съдържа около 1% меланоми. ^[7] В този рядък подгрупа пациенти, лекувани с медиана от девет цикъла имунотерапия, използващи множество режими на базата на PD-1, общата честота на отговор по критериите RECIST е била 70%, включително девет пълни отговора и седем частични отговори. Това са най-високите проценти на отговор, които някога сме виждали при PD-1 базирана терапия при меланом, което предполага, че този вариант е изключително чувствителен към анти-PD-1-базирана имунотерапия. Това наблюдение придобива по-голямо значение, когато вземем предвид колко е трудно да се лекува този тип меланом, който обикновено се характеризира с множество локални рецидиви, често изискващи обезобразяващи операции.

Medscape: Какво ще кажете за високата цена на комбинираната имунотерапия?

Д-р Аткинс: Имам различно отношение към това, което Леонард Салц представи по време на пленарната сесия на ASCO. ^[8] Той изчисли разходите за комбинирана терапия на около 300 000 долара годишно и прилагаше това към около 590 000 смъртни случаи от рак всяка година, което доведе до разходи за обществото от 174 милиарда долара за 1 година комбинирана имунотерапия.

С терапията с единично средство против PD-1 пациентите често се лекуват повече от 1 година; но при комбинирана терапия повечето пациенти спират след 12 седмици, което означава по-малко терапия и по-малко разходи. Освен това, ако пациентът се излекува предварително, няма повече разходи за последваща терапия. Считам, че цената на комбинацията при пациенти с меланом (9000 смъртни случая годишно) вероятно ще се разглежда като тривиална в сравнение с разходите за имунотерапия при други видове рак, като рак на белия дроб. Меланомът е малко вероятно да бъде биткойн за аргументи за цената и стойността.

Съобщението Take-Home

Medscape: Сред презентациите на меланома имаше редица изследвания, оценяващи ефикасността на интралезионалните имунотерапии, като T-VEC. ^{[9, 10, 11]} Къде тази форма на имунотерапия се вписва в стратегиите за лечение?

Ипилимумаб вече не е предпочитаната имунотерапия от първа линия за пациенти с напреднал меланом.

Д-р Аткинс: Според мен не виждам голяма роля за интралезионална монотерапия с средства като талимоген лагерпарепвек (T-VEC). Повечето от тези пациенти биха били кандидати за анти-PD-1 терапия и вероятно биха се справили значително по-добре с този подход. Истинското бъдеще за T-VEC, или терапии като него, ще се използва в комбинация с други инхибитори на контролните точки, като блокери на PD-1 пътя.

Medscape: Кои са основните съобщения от ASCO 2015 по отношение на имунотерапиите срещу меланом?

Д-р Аткинс: Първото е, че ипилимумаб вече не е предпочитаната имунотерапия от първа линия за пациенти с напреднал меланом. Второто е, че комбинираната имунотерапия с анти-PD1 гръбнак предлага предимства по отношение на ефикасността в сравнение с единично анти-PD-1. Това е бъдещето: комбинирана терапия с анти-PD-1 гръбнак. Третото е, че биомаркерът за подбор на пациенти за лечение с анти-PD-1 не е готов за първо време. Четвъртото е, че предстои още много работа, за да разберем как да използваме тези нови терапии и как да ги интегрираме в други подходи за терапия на меланома. Накрая, това, което научаваме при меланома, ще се надяваме, че ще проправи пътя за използване на имунотерапията при други видове рак.