Имунотерапия в предишно лекуван усъвършенстван NSCLC

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Имунотерапията не беше просто голямата история на срещата на Американското общество по клинична онкология (ASCO) 2015; торнадото остави вакуум след като някои от нас обсъдиха - злощастният страничен ефект от всичко, което не беше имунотерапията, остави настрана като миналогодишния модел на странна противоракова терапия.

В света на рака на белите дробове, най-малкото, имунотерапевтичните проучвания доставиха данни, които заслужават истинско вълнение. Видяхме наистина променящи практиката резултати, които дадоха представа за нова ера, в която може да очакваме лечението на рак на белия дроб да бъде трансформирано чрез интегриране на имунотерапия в много настройки. Засега това ще започне с предварително лекуван напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), а също така ще видим накъде следващата имунотерапия.

Едно критично изпитание, което знаехме да очакваме, беше изпитването CheckMate-017, което вече беше променило практиката, още преди да видим повечето от данните. Той беше представен от д-р Дейвид Спигел ^[1] и публикуван същия ден. ^[2] Въз основа на одобрението на американската агенция по храните и лекарствата (FDA) на програмирания инхибитор на ниволумаб на клетките на протеин 1 (PD-1) в началото на март, ние вече знаехме, че това е довело до високо статистически значимо подобряване на общата преживяемост (OS) (медиана, 9.2 спрямо 6.0 месеца; съотношение на опасност [HR], 0.59; P <.001) в сравнение с доцетаксел като терапия на втора линия в група от 272 пациенти, подложени на химиотерапия, с предварително напреднал плосък NSCLC.

Това, което видяхме на ASCO 2015, потвърди предварителния ни ентусиазъм: Ползата за оцеляване беше придружена от значително по-дълго оцеляване без прогресия (PFS) (3, 5 срещу 2, 8 месеца; HR, 0, 62; P <.001) и по-висок процент на обективна реакция (20% срещу 9%; P =.008). Медианите обаче са по-малко впечатляващи от степента и продължителността на ползата при респонденти, което се доказва от разликата в 1-годишната ОС от 42% срещу 24%, 1-годишната ПФС от 21% срещу 6, 4% и продължителността на отговора " все още не е достигнато "срещу 8.4 месеца, като всички драматично благоприятстват ниволумаб. Трябва да се отбележи, че профилите на токсичност на тези лечения също са благоприятни за ниволумаб, като 57% срещу само 7% от пациентите са изпитали съответно нежелани събития от степен 3-5 на доцетаксел спрямо ниволумаб.

Последната критична част от проучването в плоскоклетъчен NSCLC беше откриването на никакъв намек за разлика в ефикасността като функция на протеиновите нива на програмирания рецепторен лиганд на смъртта-1 (PD-L1). Всяка подгрупа, независимо от клиничната променлива или PD-L1 степен на прекъсване, демонстрира явно превъзходство за ниволумаб.

Съпътстващото изпитване, CheckMate-057, назначи на случаен принцип 582 пациенти, предварително лекувани с химиотерапия с напреднал неекватен NSCLC за получаване на ниволумаб срещу доцетаксел и беше представено от д-р Луис Паз-Арес. ^[3] За разлика от CheckMate-017, за CheckMate-057 се знае, че е положителен само с предишно съобщение за пресата ^[4] без данни.

И тук, и групите ниволумаб, и доцетаксел демонстрират медиана на ОС приблизително 3 месеца по-дълго от същите лечения, произведени в плоскоклетъчната NSCLC популация, но отново видяхме още едно приблизително 3-месечно подобрение в средната OS: 12.2 спрямо 9.4 месеца (HR, 0.73; P =.0015). Няма значима разлика в PFS и малко по-слабо изразено подобрение на обективния процент на отговор (19% срещу 12%; ИЛИ, 1, 7; P =.0246); както в популацията с напреднал плосък NSCLC, ниволумаб блести най-ярко по отношение на дългосрочните крайни точки на 1-годишна ОС (51% срещу 39%), 1-годишна ПФС (19% срещу 8, 1%) и продължителност на отговора (17, 2 срещу 5, 6 месеца). Профилът на безопасност също беше забележително по-добър за nivolumab.

Освен по-дългата ОС в сравнение с пациентите с плоскоклетъчна NSCLC, пациентите с неекватуална NSCLC също се различават в демонстрирането на значителни разлики в ефикасността като функция на PD-L1 туморна експресия. Въпреки че ОС беше незначително по-добра с повишаване на нивата на PD-L1 експресия от праг от> 1% от клетките до> 5% до> 10%, най-ясното прекъсване беше просто израз на> 1% или не: ползата от nivolumab беше изцяло ограничени до PD-L1-позитивни пациенти.

Тези резултати предполагат, че ниволумаб трябва да се счита за недвусмисления стандарт на грижа за всички приемливи пациенти с преди това лекувани напреднали плоскоклетъчни NSCLC и за много пациенти (вероятно, по-голямата част) с преди това лекуван напреднал неекватен NSCLC.

Наред с дискусионната стойност на филтрирането на пациенти с нееднозначна NSCLC на базата на PD-L1 експресия, отделно представяне ^[5] разкри, че никога пушачите и пациентите с активираща EGFR мутация или ALK пренареждане също изглежда не извличат значителна полза от nivolumab, Това предполага, че такива пациенти имат оскъдни имуногенни мишени в сравнение с пациенти, които имат ракови заболявания с по-голямо „мутационно натоварване“, което е свързано с по-голяма вероятност за отговор на инхибиторите на имунната контролна точка. ^[6]

Трябва ли пациентите с нееднозначна NSCLC да бъдат прегледани за туморна PD-L1 експресия преди да се препоръча лечение с ниволумаб? Трябва да се вземат предвид няколко фактора. Първо, тепърва предстои да видим дали FDA ще изисква положителна PD-L1 в тази настройка. Някои могат да твърдят, че изпитването е било положително за широката, неселектирана популация и трябва да се прилага по подобен начин неизбран начин. Но потвърждаващите доказателства за потенциалната стойност на PD-L1 експресията са демонстрирани в POPLAR проучване на атезолизумаб (MPDL3280A), ^[7] PD-L1 инхибитор, в сравнение с доцетаксел при 287 пациенти с преди това лекувани напреднали NSCLC (плоскоклетъчни или несквамозни), които бяха разделени на групи въз основа на нивата на експресия на PD-L1 в туморни клетки, имунни клетки или и двете. Това проучване разкрива превъзходна преживяемост на атезолизумаб, която е най-изразена при пациенти с най-висока имунна експресия на клетка или туморна клетка на PD-L1, с поетапно намаляване на ползата от имунотерапията спрямо доцетаксел с по-ниски нива на PD-L1 експресия.

Взети заедно, тези данни ме водят до заключението, че PD-L1 експресията, въпреки че все още е ограничена от разнообразни подходи за тестване и дефиниции за положителност, е биомаркер с реална потенциална стойност, поне при пациенти с нееднозначен NSCLC. Защо би бил по-малко ценен при пациенти със плоскоклетъчен NSCLC? По-голямото мутационно натоварване в плоскоклетъчен NSCLC може да предложи конкурентни драйвери на имуногенността, които правят PD-L1 по-малко важен.

Независимо от това, ако тестът за експресия на PD-L1 изисква повторна биопсия при прогресия, последван от забавяне от няколко седмици, за да научат нивата на експресия на PD-L1, това ще се превърне в практическа бариера, която вероятно ще доведе до онколозите да са далеч по-малко склонни да го преследват освен ако това не се изисква и по този начин благоприятства лечението с nivolumab на неселектирана, емпирична основа без забавяне, въз основа на желанието на пациентите и онколозите никога да не пропускат потенциално драматичната полза от инхибитора на имунната контролна точка.