Друга морска промяна при меланома: имунен комбо триумфира

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

CHICAGO - Две имунотерапии за рак са значително по-добри от едната в забавянето на прогресиращия напреднал меланом, показват нови проучвания на фаза 3.

Резултатите вероятно представляват поредната морска промяна при лечението на това заболяване, тъй като досега едноименната имунотерапия с ипилимумаб (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) е златният стандарт при първото лечение на не-BRAF-мутирали заболяване.

Това проучване показва, че ниволумаб от първа линия (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), или в комбинация с ипилимумаб, или използван самостоятелно, е довел до по-дълга преживяемост без прогресия от ипилимумаб сам.

Пациентите са били без заболяване два пъти по-дълго време само с ниволумаб, отколкото само с ипилимумаб, и почти четири пъти по-дълго, отколкото при комбинацията.

Но двете лекарства заедно са много по-токсични от който и да е отделен агент и комбинацията би била много скъпа, предупредиха наблюдатели от проучването. Заедно ipilumumab и nivolumab струват близо 300 000 долара.

Да разберем кой е оптимален кандидат за мощна комбинирана терапия е „сърцето на въпроса“, казва водещият автор на проучването Джед Уолчок от доктора на мемориалния раков център „Слоан Кетъринг“в Ню Йорк по време на пресконференция тук в Годишна среща на Американското дружество по клинична онкология 2015 г.

„Трябва внимателно да определим кой ще се възползва от комбинацията и от ниволумаб като единствен агент, защото като общество не можем да си позволим да се отнасяме към всички с комбинацията“, казва Франсис Количио, д.м., от Университета на Северна Каролина в Чапел Хил, който не е участвал в изследването.

Но тези данни са доброто начало, заяви д-р Collichio, който каза пред Medscape Medical News, че резултатите са "вълнуващи."

"Сега имаме заболяване, което можем да излекуваме в обстановка на етап IV", каза тя.

Не можем да си позволим да се отнасяме към всички с комбинацията.

Изследователите на проучването CheckMate 067 рандомизираха 945 пациенти с нелекувани по-рано меланоми от стадий III или IV с или без или леки симптоми да получават ипилимумаб, ниволумаб или комбинация от двете.

След период на проследяване от поне 9 месеца, средната преживяемост без прогресия е била 2, 9 месеца само за ипилимумаб, 6, 9 месеца само за ниволумаб и 11, 5 месеца за комбинацията.

Използването на комбинацията доведе до 58% намален риск от прогресия или смърт в сравнение само с ипилимумаб (съотношение на опасност [HR], 0, 42; P <.001). Използването само на ниволумаб намалява тези рискове с 43% в сравнение само с ипилимумаб (HR, 0, 57; P <.001).

Въпреки факта, че проучването не е предназначено да направи сравнението, д-р Wolchok съобщава, че двамата намаляват риска от прогресия с 26% в сравнение само с ниволумаб (HR, 0, 74).

Комбинацията също имаше превъзходни проценти на пълни и частични отговори в проучването, което едновременно беше публикувано онлайн в New England Journal of Medicine.

Общите данни за оцеляване ще бъдат предложени, каза д-р Wolchok.

Историята предполага, че ще има полза за оцеляването, каза Стивън О'Дей, д-р от Института за рак на кожата в Лос Анджелис, който действа като експертен коментатор на брифинга в пресата.

"Това, което ни поразява, е тази разлика в преживяемостта без прогресия между монотерапията [nivolumab] и комбинацията от почти 5 месеца. Исторически това е добре свързано с оцеляването", каза д-р О'Дей.

Ключовите данни ще бъдат оцеляването на 2 или 3 години, каза той. "Ако [полза за оцеляване с комбинацията] се задържи на високо плато в сравнение с монотерапията, тогава ще бъде очевидно какво трябва да направим", обясни д-р О'Дей, като се позовава на комбинираната терапия.

В краткосрочен план данните за комбинацията са „невероятно обнадеждаващи“, добави той.

Но това означава ли, че всички годни пациенти с напреднало заболяване трябва да се подлагат на лечение с комбинацията от два инхибитора на контролната точка?

Развиващият се биомаркер предполага не.

В проучването пациентите, които имат по-високи нива (> 5%) на PD-1 лиганда, който е протеин на имунните клетки, не се подобряват средно по отношение на прогресията на заболяването, когато се лекуват с комбинирана терапия. Тоест, пациентите с PD-L1-позитивни тумори, лекувани или с комбинацията, или с ниволумаб самостоятелно, са имали същата средна преживяемост без прогресия от 14 месеца.

По-специално, при пациенти с по-ниски нива (<5%) на PD-1 лиганда, средната преживяемост без прогресия е била по-дълга при комбинацията, отколкото само с ниволумаб (11, 2 срещу 5, 3 месеца).

Накратко, комбинираната терапия е по-добра за забавяне на прогресията на заболяването, но ползата се проявява до голяма степен при пациенти с PD-L1-отрицателни тумори. Пациентите с PD-L1-позитивни тумори изглежда по-малко вероятно да се възползват от тази комбинирана имунотерапия, което е в контраст с резултатите от други проучвания.

Използването на биомаркер, PD-1 лиганд, е усилие „да се опита да въведе точност в имунотерапията“, каза д-р Wolchok. И може да даде възможност за разговори с пациенти „за това дали комбинацията е подходяща за тях“.

Но PDL-1 е "слаб биомаркер", който има висок процент на фалшиви негативи и множество проблеми в лабораторията за патология, заяви д-р Майкъл Аткинс от доктора на Джорджтаун Ломбарди от Вашингтон, окръг Колумбия. Той не е участвал в проучването и е действал като дискусионер на проучването на пленарната сесия на заседанието.

Анализът на подмножеството в CheckMate 067 не е валиден, тъй като биомаркерът има твърде много недостатъци, каза той.

Д-р Аткинс не е почитател на PD-L1, но е голям при комбинираната терапия за напреднал меланом.

Това е лечението на избор в тази обстановка, каза той, освен ако токсичността не е "проблем"; в този случай е за предпочитане едноразовият ниволумаб.

С други думи, ипилимумаб вече не е стандартът при лечението на напреднал меланом от първа линия, заяви той ясно.

Новото изпитание е доказателство за тази промяна, каза д-р Аткинс, както и последните резултати от KEYNOTE-006, сравнение между главата, което показва, че pembrolizumab (Keytruda, Merck) значително удължава без прогресия и цялостното преживяване и има по-малко висока степен на токсичност от ипилимумаб при напреднал меланом.

Той също така изрази мнение, че няма „ясно изразена разлика“в ефикасността между ниволумаб и пембролизумаб. И двата имунотерапии на PD-1 са одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за използване при лечението на предварителни меланоми.

Токсичност Акценти: Без смъртни случаи

Нежеланите събития, свързани с лечението, са много по-чести при пациенти, лекувани с комбинацията, съобщи д-р Wolchok.

По-конкретно, нежеланите събития от степен 3/4 се наблюдават при 55% от комбинираната група, в сравнение само с 16% от групата на ниволумаб и 27, 3% от групата на ипилимумаб.

"Няма комбинирано нежелано събитие с комбинацията", каза д-р Wolchok.

Въпреки това, 9, 3% от групата с комбинирано лечение е имала диария степен 3/4, а 7, 7% са с подобен високостепенен колит. И двете бяха сред най-честите сериозни нежелани реакции при комбинираното лечение.

Въпреки това, тези и други сериозни нежелани събития могат да бъдат „отменени сравнително бързо“, каза д-р О'Дей, който е бил изследовател на ипилимумаб.

В комбинираната група 36% от пациентите са прекратили лечението поради нежелани събития. Някои ще продължат да извличат полза от лечението, въпреки това д-р Wolchok.

Но д-р Collichio не беше толкова верен като д-р O'Day и д-р Wolchok, когато описва въздействието на сериозните нежелани събития. Виждането на пациент с висококачествени нежелани събития, включително тези на ГИ тракта, „не е лесно да се забрави“поради тежестта на заболяването, каза тя.

Независимо от това, д-р Collichio смята себе си за усилване на инхибиторите на контролната точка и наскоро видя оцелял меланом в клиниката си, който сега е на 10 години от лечението с ipilimumab. Тя припомни, че пациентът е имал метастази в мозъка, кожата и белите дробове преди да получи имунотерапия.

От светлата страна на данните за нежеланите събития, в проучването няма смърт, свързан с лечението, който е настъпил при изпитвания в ранен стадий. Изследването е проведено в 137 центъра по целия свят, посочи д-р Wolchok. "Това лечение може безопасно да се приложи в глобална обстановка", заяви той.

Nivolumab и ipilimumab са моноклонални антитела, които блокират съответно две различни имунни контролни точки - PD-1 и CTLA-4, които пречат на имунния отговор. И двата агента освобождават естествената способност на имунната система да се бори с рака, и двете са одобрени от FDA за използване като единични агенти при лечението на предварителни меланоми.

Изследването е финансирано от Bristol-Myers Squibb. Д-р Wolchok и д-р O'Day имат финансови отношения с Bristol-Myers Squibb. Някои от авторите на изследването са служители на компанията.

Американско дружество по клинична онкология (ASCO) 2015 Годишна среща: Резюме LBA1. Представена на 31 май 2015 г.