Имунотерапия срещу меланом: 55% до 67% неотговарящи

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Използването на антипрограмирани моноклонални антитела на смърт 1 (PD-1), включително пембролизумаб (Keytruda, Merck), при лечението на напреднал меланом, до голяма степен е променило управлението на болестта. Недостатъкът на данните е обаче, че повечето пациенти не реагират на лечение, потвърждава съвместен анализ на проучване в ранна фаза.

От 581 пациенти с измеримо заболяване в началото, 194 пациенти или 33% от общата група са постигнали обективен отговор на няколко различни режима на дозиране на pembrolizumab, д-р Антони Рибас, доктор на медицината, от Университета на Калифорния, Лос Анджелис и неговия колеги докладват в своя анализ, публикуван в броя на JAMA от 19 април.

По подобен начин 60 от 133 пациенти (45%), които не са били лекувани в началото, са постигнали обективен отговор, определен като пълен или частичен отговор.

Цифрите, идващи от проучването на KEYNOTE-001 фаза 1 на pembrolizumab, показват, че по-голямата част от пациентите не са отговорили.

Освен това само 8% от пациентите постигнаха пълен отговор.

"Въпреки клиничната полза в респондиращата подгрупа, общите резултати за ефикасност … сочат ограниченията на монотерапията против PD-1 при лечение на пациенти с напреднал меланом", д-р Шайлендър Бхатия и д-р Джон Томпсън и двата от Fred Изследователски център за рак на Хътчинсън в Сиатъл, пишете в придружаваща редакция.

Общите резултати за ефикасност … сочат ограниченията на монотерапията против PD-1.

Средното оцеляване без прогресия е било само 4 месеца (обхват, 4, 1 - 6, 9 месеца) в проучването, посочват те, а на 12 месеца нивото на оцеляване без прогресия е било 35%.

„Това предполага неуспех на имунната система-гостоприемник да контролира адекватно туморите на меланома при две трети от всички пациенти в рамките на първата година“, пишат д-р Бхатия и Томпсън.

"Дори сред респондентите прогресията на заболяването се наблюдава при 26% от пациентите", добавят те.

Все пак редакторите са насърчавани от този клас терапия.

"Въпреки че повечето пациенти може да не изпитат идеалния резултат от трайната пълна ремисия при сегашните схеми, тези блокиращи имунните контролни точки осигуряват надежда за пациентите и представляват солидна основа за бъдещи изследвания."

Две отделни кохорти

Първата кохорта се състоеше от 135 пациенти с напреднал меланом - 87, които преди това не са получавали ипилимумаб, и 48, които са имали - назначени в последователни режими, без да се затварят. Лечението се състои от pembrolizumab 2 mg / kg на всеки 3 седмици или pembrolizumab 10 mg / kg на всеки 2 или на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването.

Втората кохорта включваше 520 пациенти със същата диагноза, които бяха рандомизирани в една от трите групи: 226 пациенти, които не са приемали ипилимумаб, получават pembrolizumab - 2 или 10 mg / kg - на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването, както и 294 пациенти, лекувани преди с ipilimumab, и смесена група пациенти, които не са лекувани с ипилимумаб и ипилимумаб, получават пембролизимаб 10 mg / kg на всеки 2 седмици или на всеки 3 седмици.

Като цяло 35% от пациентите са били без прогресия на заболяването на 12 месеца, както и 52% от тези, които са получавали pembrolizumab като първоначално лечение, съобщи д-р Рибас.

Общата средна преживяемост е 23 месеца, но при пациенти, които са получавали пембролизимаб като първоначална терапия, тя е била 31 месеца.

На 12 месеца почти две трети от общата кохорта все още бяха живи; на 24 месеца почти половината бяха все още живи. В групата с наивна терапия 73% са били живи на 12 месеца, а 60% са били живи на 24 месеца.

Изследователите не откриха реални разлики в антитуморна активност сред различните дози и схеми на лечение.

Въпреки това, те откриха, че по-малкият среден размер на тумора в изходната точка е свързан с по-висок процент на обективен отговор на pembrolizumab. По-конкретно, тези с базово натоварване на тумора под средната имат обективна честота на отговор от 43%, независимо дали преди това са получавали ипилимумаб.

При 510 пациенти с измеримо заболяване в началото и поне едно измерване на тумор след изходното ниво, 71% показват известно намаление на техните целеви лезии (средно понижение, 36%), докладват д-р Рибас и колегите му.

В по-малката група от 121 лекувани пациенти с двете измервания, 79% имат намаление на размера на тумора (средно намаление, 54%).

Все пак, много по-добре, отколкото в миналото

"Pembrolizumab като цяло се понася добре, без ясни доказателства за свързаното с дозата или режима увеличаване на токсичността", посочи д-р Рибас.

Няма разлика в профила на токсичност между пациенти, които преди това са били лекувани с ипилимумаб, и тези, които не са го приемали. Средната продължителност на лечението е 24 седмици, а най-често срещаните токсични вещества, свързани с лечението, са умора, сърбеж и обрив.

Лечението е прекратено поради нежелани събития при 4% от пациентите.

Важно е да отбележим добрата новина, че тези инхибитори на имунната контролна точка са довели до лечението на напреднал меланом, когато преди това имаше само редки отговори на интерлевкин-2, каза д-р Томпсън пред Medscape Medical News.

"Вече сме проследявали почти 10 години при някои пациенти, лекувани с ипилимумаб, а някои пациенти постигат трайна ремисия", обясни той.

Проследяването на пациенти, лекувани с пембролизумаб, наближава 5 години, добави той, а приблизително 35% до 40% от пациентите, получили PD-1 антитялото, са все още живи на 5 години.

Това е много по-добре от статистиката, която цитирахме преди 10 години.

"Това е много по-добре от статистиката, която цитирахме преди 10 години, така че първият положителен момент е, че ремисиите към инхибиторите на имунната контролна точка могат да бъдат трайни", каза той.

Ще бъде важно да се задълбочим в биологията на меланома и да определим защо някои пациенти не реагират на този клас агенти.

Понастоящем редица изследователи оценяват биомаркерите с надеждата да идентифицират пациенти, които е вероятно да реагират на тези агенти. Туморите, които оцветяват положително за PDL-1, например, имат по-голяма вероятност да реагират на PD-1 инхибитори. Това може да помогне на лекарите по-лесно да определят кои пациенти е възможно да реагират.

Полагат се и усилия за идентифициране на профили на генна експресия на меланомни тумори, за да се предвиди кои тумори ще реагират.

"Някои меланоми имат генно-експресионни модели, които правят тумора" студен "тумор", обясни д-р Томпсън. "Не се възпалява, така че не предизвиква имунни клетки да се преместят в тумора, за да атакуват меланома."

"В резултат на това PD-1 антителата не са много ефективни при такива тумори", добави той.

Възможно е обаче да се превърне студен тумор в горещ или възпален.

"И ако успеем да постигнем това успешно, надяваме се туморът да реагира на PD-1 инхибиторите", каза д-р Томпсън.

Проучването KEYNOTE-001 е финансирано от Merck & Co. Д-р Рибас отчита собствеността върху акции в Acteris, Arcus, CytomX, Compugen, FLXBio и Kite Pharma и служи като консултант на Merck & Co., Amgen, GlaxoSmithKline, Genentech, Novartis, Roche и Pfizer, с honoraria платени на UCLA. Д-р Томпсън съобщава, че неговата институция получава грант от Merck.

JAMA. 2016; 315: 1573-1575, 1600-1609. Редакция, Резюме