Възникващи терапии за метастатичен рак на гърдата

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Терапевтичните опции наскоро се разшириха и се предвижда да се увеличат допълнително за пациенти с резистентни хормонални рецептори (HR) -позитивни и човешки епидермален фактор на растежен фактор на растеж 2 (HER2) -позитивен метастатичен рак на гърдата (MBC), според клиничните изследвания, представени на тазгодишния годишен среща на Американското дружество по клинична онкология (ASCO).

Palbociclib, друга възможност за метастатични пациенти, позитивни за ХР

Първокласният инхибитор на CDK4 / 6 palbociclib (Ibrance®, Pfizer) наскоро беше одобрен за употреба при HR-позитивен / HER2-отрицателен напреднал рак на гърдата или MBC в комбинация с фулвестрант при жени с прогресия на заболяването след ендокринна терапия. ^{[1, 2]} Тази разширена индикация беше дадена въз основа на резултатите от фаза 3 изпитание PALOMA-3, ^[3] което показа значително и последователно подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) с фулвестрант плюс палбоциклиб в сравнение с фулвестрант плюс плацебо, независимо от степента на ендокринна резистентност, ниво на експресия на HR и мутационен статус на PIK3CA. ^[4]

Palbociclib плюс fulvestrant … може да предложи друга възможност за лечение на жени в менопауза за преодоляване на резистентност при HR-позитивен рак на гърдата.

Трябва да отбележим, че PALOMA-3 е първото голямо регистрационно проучване, включващо жени преди и перименопауза с ХР-позитивен / HER2-отрицателен MBC, група с ограничени възможности за ендокринна терапия и неблагоприятна прогноза, отбеляза изследовател на проучването Сибил Лоибл, д.м. Немска група за гърди, Ной-Исенбург, Германия). Пременопаузата MBC представлява особено предизвикателство по отношение на потискане на яйчниците и оптимално използване на хормонална терапия. Но в PALOMA-3 комбинацията от palbociclib плюс fulvestrant с goserelin е ефективна и се понася добре и може да предложи друг вариант за лечение на жени в пременопауза за преодоляване на резистентност при HR-позитивен рак на гърдата, д-р Loibl предложи. ^[5]

Сред 521 пациенти, произволно назначени в PALOMA-3, 108 (21%) са били преди или перименопауза. Всички пациенти са получавали фулвестрант 500 mg на 1 и 15 ден от цикъл 1 и след това в ден 1 на всеки следващ цикъл (28 дни) - или палбоциклиб 125 mg или плацебо перорално в продължение на 3 седмици, последван от 1 седмица почивка. Всички жени преди / перименопауза започват лечение с агонист на лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормон, започващ ≥ 4 седмици преди рандомизацията и получават гозерелин по време на приложението на фулвестрант. Анализът на подгрупата на данните от тази група показва среден PFS от 9, 5 месеца с палбоциклиб срещу 5, 6 месеца за плацебо (HR, 0, 50; 95% CI, 0, 29-0, 87; P = 0, 000).

Това комбинирано лечение е "много ефикасно" при жени в предменопауза и "много сравнимо" с жени след менопауза, отбеляза обсъжданият от ASCO дискусионер, доктор по медицина Корнелия Лидке (Университетска болница Шлезвиг-Холщайн / Кампус Любек, Германия). "Най-интересни" бяха ендокринните ефекти от лечението, добави тя. Естрадиол и фоликулостимулиращ хормон са "добре потиснати", потискането на функцията на яйчниците не се променя от палбоциклиб и плазмените нива на естрадиол не са значително свързани с резултатите от PFS. Въпреки че данните са ограничени при жени в пременопауза, инхибирането на CDK4 / 6 се изследва с помощта на рибоциклиб при пациенти в пременопауза с напреднал рак на гърдата в две проучвания: MONALEESA-7 и TEEL.

Ранните резултати показват, че Abemaciclib активен, добре поносим

Друг инхибитор на CDK4 / 6, който в момента е в клинично развитие, abemaciclib (Eli Lilly), има по-голяма селективност за CDK4 в сравнение с palbociclib, което може да има клинични последици. Abemaciclib е единственото лекарство от своя клас, което може да се приема непрекъснато. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) предостави назначение за пробивна терапия на abemaciclib за пациенти с огнеупорен HR-положителен напреднал рак на гърдата или MBC през октомври 2015 г. ^[6] Изследвания от фаза 1 показаха трайна клинична активност срещу редица тумори, включително рак на гърдата., ^[7]

Данните от фаза 2 от MONARCH1 ^[8], представени на ASCO 2016 от Маура Диклер, доктор на медицинските науки (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Ню Йорк), показаха своята активност на едно лекарство при пациенти с MBC, чието заболяване е прогресирало на или след ендокринна терапия и химиотерапия. Лечението се понасяше добре, което позволява продължително излагане на терапия.

MONARCH1 е проучване с едно рамо, което включва 132 пациенти, които получават 200 mg abemaciclib през устата по непрекъснат график на всеки 12 часа до прогресиране на заболяването. Пациентите са имали медиана от три линии на предходна терапия за напреднало заболяване, включително медиана от две линии на химиотерапия за напреднало заболяване. След минимум 12 месеца проследяване, пациентите, лекувани с abemaciclib, показват обща честота на отговор от 19, 7% (95% CI, 13, 3% -27, 5%). Това е подобно на процента на реакция при химиотерапия при предварително третирана от таксани популация, отбеляза д-р Диклер. Всички отговори са частични и 22, 7% от пациентите са имали стабилно заболяване на ≥ 6 месеца. Медианата на PFS е била 6, 0 месеца, а средната обща преживяемост 17, 7 месеца, в съответствие с фаза 1 опит.

Като цяло, abemaciclib се понася добре, с нисък процент на нежелани събития, съобщава д-р Диклер, като най-честата е диария, умора, гадене и намален апетит. Диария 3-та степен (средна, 4, 5 дни) се развива при 19, 7%, а степен 3 - на умора при 12, 9%. "Обикновено диарията е била изпитана в рамките на първия цикъл на лечение и е отзвучала бързо", отбеляза д-р Диклер. „Високостепенната неутропения беше нечесто събитие“(22, 3% степен 3, 4, 6% степен 4). Прекъсването на абемациклиб е ниско (7, 6%), но 49, 2% от пациентите се нуждаят от намаляване на дозата, най-вече заради диария (20, 5%) или неутропения (10, 6%).

Във фаза 3 клинични проучвания се прилага по-ниска доза абамациклиб, 150 mg два пъти дневно, в комбинация с ендокринни терапии. MONARCH2 оценява комбинацията от abemaciclib и fulvestrant за лечение на HR-положителен / HER2-отрицателен напреднал рак на гърдата или MBC при жени в менопауза.

PI3K инхибитор Taselisib Определя се от токсичността

Във фаза 1 проучвания, инхибиторът на PI3K тазелизиб (Roche) изглежда е клинично активен в PIK3CA -мутантни твърди тумори ^[9] и показва управляема поносимост и предварителна ефикасност, и няма фармакокинетично взаимодействие в комбинация с фулвестрант при HR-позитивен рак на гърдата. ^[10]

Изследване на фаза 2 на тазелизиб плюс фулвестрант, което бе представено от д-р Диклер, потвърди профила на безопасност и клиничната активност при пациенти в менопауза с напреднал рак на гърдата или НР2-отрицателен ХР2 или с MBC. ^[11] Отвореното проучване с едно рамо включва 60 пациенти, които показват прогресия на заболяването или неспособност да се отговори поне на една предишна ендокринна терапия. Всички пациенти са получавали тазелизиб (6 mg капсула през устата дневно) плюс фулвестрант (500 mg интрамускулно на цикъл 1, дни 1 и 15, след това на всеки 4 седмици на първия ден от всеки 28-дневен цикъл) до прогресиращо заболяване или неприемлива токсичност.

Честотата на отговорите е била числено по-висока при 20-те пациенти с PIK3CA мутации в сравнение с 25-те пациенти с тумор от див тип. Сред пациентите с измеримо изходно заболяване, ORR е 22, 7%, състоящ се от 38, 5% потвърдени частични отговори при мутации на PIK3CA мутирали тумори, 10, 5% в див тип и 25, 0% при тумори с неизвестен мутационен статус.

Най-често срещаните нежелани реакции степен ≥ 3 са колит (13, 3%), диария (11, 7%), хипергликемия (6, 7%) и пневмония (5%). Лечението с Taselisib е преустановено при 20, 0% от пациентите поради нежелано събитие. Като цяло 50% от пациентите са прекратили проучването (около 50% във всяка група с мутационни състояния) по причини, които все още се определят.

Поддържането на интензивността на дозата е важно за ефикасността, така че ще изчакаме да видим дали потентността на тазелизиб ще преодолее скоростта на намаляване на дозата и нежеланите събития.

Специалистът, определен от ASCO, доктор по медицина Sherene Loi (Peter MacCallum Cancer Center, Мелбърн, Австралия), отбелязва, че в клинични изпитвания при напреднал или напреднал рак на гърдата, пан-PI3K инхибиторите като бупарлисиб ^[12] и питилизиб ^[13] "не са били добре поносима и вероятно намалена интензивност на дозата компрометира ефикасността. " По-мощните инхибитори на целта са по-склонни да бъдат ефикасни, предположи тя, но „поддържането на интензивността на дозата е важно за ефикасността, така че ще изчакаме да видим дали потентността на тазелизиб ще преодолее скоростта на намаляване на дозата и нежеланите събития, наблюдавани при данните от фаза 2 “, каза тя.

Д-р Лой също предупреди за възможността пациентите да станат резистентни към PIK3 инхибитори, както е съобщено при алпелизиб. ^[14] „Може би трябва да обмисляме интермитентна терапия с тези средства при някои пациенти с висока тежест на заболяването“, предложи тя. В момента Taselisib се изследва при HR-позитивен MBC в комбинация с фулвестрант във фаза 3 изпитване, SANDPIPER.

TKI се появяват обещаващи при пациенти с мозъчни метастази

Два нови инхибитора на тирозин киназа (TKIs) могат да имат потенциална ефикасност при пациенти с HR-положителна / HER2-положителна MBC с мозъчни метастази, което засяга до 50% от тези пациенти и е свързано с лоша прогноза. ^[15] Повечето системни лечения за MBC имат ограничено проникване в мозъка и клиничните изпитвания често изключват пациенти с метастази в ЦНС, което води до липса на перспективни данни за резултатите. ONT-380 (Cascadian Therapeutics) е малка молекула TKI, която е силно селективна за HER2 спрямо рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), така че има по-малък потенциал за стомашно-чревни токсичности, отколкото HER2 инхибитори като лапатиниб или нератиниб. Във фаза 1b проучване, ONT-380 в комбинация с ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) показва "насърчаваща активност и поносимост" при пациенти с HER2-позитивен MBC със и без мозъчни метастази, съобщава д-р Вирджиния Ф. Борхес (Университет на Центъра за рак в Колорадо, Аврора). ^[16]

Петдесет пациенти (60% с мозъчни метастази) получават препоръчителната доза ONT-380, фаза 2, 300 mg два пъти дневно и T-DM1 3, 6 mg / kg интравенозно (IV) на всеки 21 дни. ORR е 47%, а средната PFS е била 8, 2 месеца. Ползата е сходна при пациенти, независимо от броя на предшестващите анти-HER2 средства, а резултатите са сходни при пациенти със и без мозъчни метастази (PFS 6.7 срещу 8.2 месеца, съответно). Коефициентът на отговор на ЦНС е 36% при пациенти с измерими мозъчни метастази и 63% при тези с неизмерими метастази в мозъка.

От 30 пациенти с мозъчни метастази в началото, петима остават активни при изследване без прогресиращо заболяване (7-12 месеца), добави д-р Борхес. Нито един пациент с мозъчни метастази в началото не е развил нови клинично очевидни мозъчни метастази по време на изследването. Двайсет пациенти без мозъчни метастази в начална фаза развиха мозъчни метастази.

Резултатите налагат допълнително проучване, особено при пациенти с мозъчни метастази.

Общата безопасност е непроменена от резултатите, докладвани по-рано през 2015 г. ^[17] По-голямата част от нежеланите събития са степен 1. Необходимо е намаляване на дозата при ОНТ-380 (28% от пациентите), най-често поради обратимо повишаване на чернодробните ензими) и с T-DM1 (38% от пациентите) най-често поради тромбоцитопения. Повечето пациенти, които се нуждаят от намаляване на дозата ONT-380, поддържат контрол на заболяването при по-ниската доза. Прекъсванията на пациентите са 10% на ONT-380 и 16% на T-DM1. "Популацията на пациентите в това проучване е хетерогенна. Изследването включва пациенти, лекувани преди това с пертузумаб, и пациенти с мозъчни метастази, което отразява HER2-позитивни пациенти, наблюдавани в клиничната практика", посочи д-р Борхес. Откритията налагат допълнително проучване при тези популации, особено при пациенти с мозъчни метастази, смята тя. В проучването HER2CLIMB, ONT-380 се оценява в комбинация с капецитабин и трастузумаб при пациенти с HER2-позитивен MBC, които са били преди лечение с трастузумаб и T-DM1.

Оралният TKI tesevatinib (Kadmon) също е насочен към EGFR, HER2, VEGFR2 / 3 и SRC, докато пресича кръвно-мозъчната бариера в цели животински модели, обясни Нанси Лин, д-р (Дана-Фарбер Раков институт, Бостън). Във фаза 1 проучване за ескалация на дозата тезеватиниб се комбинира с трастузумаб 6 mg / kg IV на всеки 3 седмици при пациенти с положителна HER2 MBC, със или без мозъчни метастази. Пациентите са били предварително предварително третирани с trastuzumab, pertuzumab или T-DM1. След демонстриране на поносимостта от 150 mg и 250 mg дневно дозиране ^[18], максималната поносима доза е идентифицирана като 300 mg дневно перорален тесеватиниб със стандартна доза интравенозно трастузумаб. ^[19]

Профилът на нежеланите събития изглежда управляем при това ниво на дозата; основната токсичност беше диагнозата за всички степени (75% при дневната доза от 300 mg; степен 3, 12, 5%). Най-често срещаните токсичности (> 30%) са обрив, диария, намален апетит и гадене.

От двама пациенти с мозъчни метастази, един на 300 mg дневно tesevatinib (намален до 250 mg дневно) е имал стабилно заболяване в продължение на 7 месеца, а другият, на 350 mg (намален до 300 mg дневно), е имал стабилно заболяване в продължение на 6 месеца. Най-честата причина за прекратяване на лечението е обективно прогресиране на заболяването. Назначеният от ASCO обсъждащ, доктор по медицина Shannon Puhalla (University of Pittsburgh School of Medicine) нарече резултатите „обещаващ положителен сигнал за активност при пациенти с метастази в ЦНС, което предполага роля за комбиниране на терапия с HER2 антитела с TKI“.

Trastuzumab Bios подобни в сравнение с Trastuzumab

В бъдеще може да съществува възможност за лечение на HR-позитивен / HER2-позитивен MBC с Myl-1401O (Bicon / Mylan), "предложен биоподобен трастузумаб", обясни Хоуп С. Руго, д.м. (Университетът на Калифорнийския университет в Сан Франциско. център). Правителството на САЩ определя биосимиларите като „силно сходни с референтния продукт, независимо от незначителните разлики в клинично неактивните компоненти“и като „няма клинично значими разлики между биоподобния продукт и референтния биологичен продукт по отношение на безопасността, чистотата и потентността на продукта. " ^[20] Биосимиларите са разработени, за да бъдат пуснати на пазара, когато изтече патентната защита на одобрените биологични средства, което за трастузумаб (Herceptin®, Roche) в Съединените щати е през 2019 г.

HERITAGE, ^[21] двойно сляпо, рандомизирано клинично изпитване, е едно от първите изпитвания на биоподобни в онкологията, които демонстрират подобна ефикасност, безопасност и имуногенност спрямо референтния продукт. Общо 500 пациенти с измерим HER2-позитивен MBC, на който не е била назначена преди химиотерапия или трастузумаб за метастатично заболяване, са получавали или Myl-1401O, или трастузумаб с доцетаксел или паклитаксел за минимум осем цикъла (24 седмици), до документиран отговор на терапията, прогресиране на заболяването или прекратяване.

Тези резултати, вярваме, ще променят лечението на HER2-позитивния рак на гърдата в световен мащаб.

На 24 седмици ORR е 69, 6% за Myl-14010 в сравнение с 64, 0% за трастузумаб. Еквивалентността на ефикасността се потвърждава на базата на съотношението на ORR. Медианата PFS все още не е достигната, но няма значима разлика в PFS на 24 седмици. Безопасността е сравнима и с двете терапии; нежелани събития (свързани предимно с неутропения) са се появили при 38% от пациентите на Myl-1401O срещу 36% при trastuzumab, с четири фатални събития на всяка рамо, които не са свързани с HER2-насочените средства. Не са наблюдавани сърдечни смъртни случаи и няма значителна промяна в фракцията на изтласкване на лявата камера от изходната линия до 24-та седмица при пациенти от двете страни.

"Ние вярваме, че тези резултати ще променят лечението на HER2-позитивния рак на гърдата в световен мащаб", заяви д-р Руго. "Trastuzumab значително подобри преживяемостта на жените с HER2-положителен рак на гърдата, но много жени по света не могат да се възползват от trastuzumab поради високата си цена. Надяваме се, че въвеждането на биосимиларите ще разшири достъпа на пациентите до това ефективно лекарство", добави тя.

Специалистът, определен от ASCO, доктор по медицина Сунил Верма (Център за рак на Том Бейкър, Университет в Калгари, Канада) отбеляза следните ограничения на изследването на НАСЛЕДСТВО: все още няма резултати от продължителността на отговора, няма средни резултати от ПФС и ограничено проследяване. „Нуждаем се от данни за PFS на 48 седмици и данни за зрели ОС“, заяви той. "Трябва да разгледаме какво е необходимо да бъдеш биоподобен. Myl-1401O все още е" предложен биоподобен ", тъй като все още трябва да се определят атрибутите за критично качество (напр. Последователност на аминокиселини, гликозилиране) като подобни, каза той.

Д-р Руго посочи, че много онколози използват пертузумаб в неоадювантната обстановка, въпреки липсата на данни за преживяемост. "Ние използваме данните за отговор като индикатор за резултата. Ако изчакаме данни за оцеляване, никога няма да получим биосимилари", отбеляза тя.

Въпреки че биосимиларите са налични извън Съединените щати почти десетилетие, към днешна дата биосимиларите на трастузумаб са лансирани само в две държави: Индия (кандидатът на Biocon / Mylan, одобрен като „биологично подобен“, а не като биоподобен, през 2014 г. ^[22]) и Южна Корея (Herzuma на Celltrion [CT-P6] през 2014 г. ^[23]). Поне 11 други кандидати за биоподобни трастузумаб в момента са в клинично развитие от различни компании, което вероятно ще извести това, което д-р Верма прогнозира, че ще бъде „цунами на биологичните вещества“.