Геномика в клиничната практика: очаквайте неочакваното

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Бележка на редактора:

Това е втората от поредица от три части за онкологията Medscape, предназначена да актуализира и запознае практикуващите онколози с най-важните проблеми при мултиплексното и геномното тестване.

Какво можете да очаквате, когато ровите в ДНК на индивида, за да търсите гени, свързани с рака? Очаквай неочакваното. Това беше една от често срещаните теми, която премина през много презентации на неотдавнашната годишна среща на Американското дружество по клинична онкология (ASCO) в Чикаго.

Няколко оратори, включително Виктория Реймънд, MS, CGC, помощник клиничен асистент в Медицинския университет на Мичиган в Ан Арбър, подчертаха същия особено труден случай на пациента в своите презентации: 30-годишна здрава жена, която се представи на об. / гимнастичка с отчетена фамилна анамнеза за рак на гърдата при множество роднини. Лекарят нареди тест за мултиплексен ген панел, който включва 25 гена (Таблица 1). След посещението пациентката се обади обратно в кабинета, за да каже, че е сгрешила и няма фамилна анамнеза за рак на гърдата. Панелът вече беше изпратен и когато се върна, жената беше положителна за мунираща зародишна мутация в CDH1 (с. 1003C> T; p. R335X).

Таблица 1. 25-генен панел

APC, банкомат, BARD1, BPRR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11, TP53 и анализ на изтриване / дублиране от EPCAM

С приблизителна 75% степен на проникване носителите на мутации на CDH1 са изложени на висок риск от синдром на наследствен дифузен стомашен рак, състояние, което увеличава риска от дифузен тип стомашен рак и лобуларен рак на гърдата. ^[1] Средната възраст при диагнозата е 38 години.

Клиничните указания дават няколко препоръки за пациенти с диагноза мутация на зародишна CDH1. ^{[2, 3]} Тъй като дифузният рак на стомаха е много труден за скрининг и рискът от развитие на стомашен рак за живота на носители на мутацията на CDH1 е много висок - 70% за мъжете и 56% за жените - профилактичната обща гастректомия се препоръчва в ранна възраст, Лицата в риск, които не са готови да се подложат на тази драстична операция или които са отказали операция, трябва да бъдат преглеждани на всеки 6-12 месеца чрез горна ендоскопия с множество случайни биопсии, започващи 5-10 години преди най-ранната диагноза за рак в семейството. Жените имат повишен риск от лобуларен рак на гърдата, с кумулативен риск за целия живот от 39% до 52% и по този начин се препоръчва скрининг на рак на гърдата, започващ на възраст 35 години или 10 години преди най-младата възраст на рак на гърдата в семейството. По този начин, CDH1 мутация има потенциално сериозни последици за пациент.

Но какъв е рискът при тази 30-годишна жена? Когато клиницистите получили точна фамилна анамнеза за жената, те научили, че тя има трима здрави братя, жива майка на 61 години, леля по майчина линия с рак на белия дроб, диагностициран на 42 години, леля по майчина линия с рак на яйчниците, диагностициран на възраст На 44 години и леля по майчина линия, диагностицирана с рак на щитовидната жлеза на 27-годишна възраст. Дядо на майката е диагностициран с рак на белите дробове на възраст 60 години. Каскадно генетично изследване разкри, че и тримата й братя са били отрицателни за мутация на CDH1, както и майка й.

"Предполагаме, че нейният баща е бил превозвачът. Той е осиновен, без фамилна история и е починал от сърдечен удар на 58-годишна възраст", каза г-жа Реймънд. "Сега имаме CDH1 патогенна мутация при млада жена, която е на 30 години; тя няма фамилна анамнеза за рак, свързан с CDH1, и трябва да помислите как ще управлявате риска й. Този сценарий повдига истински клиничен въпрос: Може ли това всъщност да е една от силно проникващите патогенни мутации, които са били наследени по бащина линия, и ние не знаем историята на семейството на бащините, за да помогне за определяне на риска?"

„Все по-често се срещат тези силно проникващи гени в семейства и индивиди, където това просто не се вписва“, казва г-жа Реймънд. В някои случаи идентифицирането на мутация може да е неочаквано, но има смисъл, когато семейната история се преразгледа.

Грегъри Идос, доктор по медицина, доцент по клинична медицина в отдела по гастроентерология и хепатология в Университета на Южна Калифорния, Лос Анджелис, изтъкна два случая на пациенти, които дадоха неочаквани открития. В една 45-годишна жена се представи на клиничен лекар с фамилна анамнеза за рак на ендометриума - по-специално на майка и сестра с ендометриален аденокарцином преди 50-годишна възраст. Доставчикът на генетиката предостави диференциална диагноза на несъответстващите гени за синдром на Линч (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), както и PTEN. "Изненадващо мутацията беше открита в BRCA2", каза д-р Idos.

Вторият случай е на 65-годишна жена, която вече е имала два лични случая на рак на гърдата и също е имала по-малка сестра с рак на гърдата. Поставиха й диференциална диагноза, която включва BRCA1 / BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1 и RAD51C. Открито е, че жената има мутация в PMS2, който наскоро е идентифициран като ген за чувствителност към рак. Откриването на мутации в гени, различни от BRCA1 и BRCA2, подчертава генетичната хетерогенност на наследствения рак на гърдата и яйчниците. ^[4] Проучванията показват, че факторите, които прогнозират BRCA1 / BRCA2 мутациите, не предсказват мутации в други гени на чувствителност към рак на гърдата / яйчниците, когато тези гени се анализират като една група. ^[5]

„Идентифицирането на неочаквани мутации разширява нашето разбиране за риска от рак и корелациите на генотип / фенотип“, каза д-р Idos.

С по-рутинни генетични и геномни тестове, каза г-жа Raymond, клиницистите ще могат да обобщят повече клинични данни, за да помогнат за изясняване на действителния риск от гени с умерена проникване и да ни помогнат да разберем какво искаме да правим с „добре описаните гени“. които може би не са толкова добре описани, както някога сме мислили. "Докато правим нови панелни тестове, ние започваме да идентифицираме семейства, които имат мутации в гени, за които смятахме, че [носят] наистина високи рискове за рак през целия живот, но изненадващо [семействата] имат доста незабележителна фамилна история", каза г-жа Реймънд, "Какво означава това за нашето разбиране за проникването на рака при тези известни наследствени състояния?"

Когато клиницистите за първи път започнаха да въвеждат генетични тестове, те бяха доста селективни в семействата, които тестваха, като се придържаха най-вече към тези със силна фамилна история, заяви Клодин Исаак, доктор на медицината и онкологията и кодиректор на Рибарския център за наследствен рак и Клинични изследвания на геномиката в университета в Джорджтаун. Следователно, не беше изненадващо, че анализи за проникване разкриха, че рискът за целия живот за ракови заболявания, свързани с тези гени, е много висок. Д-р Isaacs каза, че изследване, току-що публикувано в Journal of Clinical Oncology, има за цел да определи скоростта на носещата честота в общата популация. ^[6]

Това е постоянно изместващ се генетичен пейзаж.

В това проучване, ръководено от австралийски изследователи, учените оцениха панелни тестове от приблизително 2000 индивиди със силна история на рак на гърдата, които преди това са тествали отрицателни за контроли BRCA1 / BRCA2 и 2000 (жени без рак, които са били наети от мамографски скринингови панели). ^[6] Разглеждайки 18 гена, често включени в панелите за рак на гърдата (Таблица 2), те откриха намек за свръх риск за мутации, подлежащи на действие в случаите в сравнение с контролите (4, 0% срещу 1, 7%), но той не беше статистически значим. Имаше статистически значим излишък при PALB2 (26 срещу 4 случая) и TP53 (5 случая срещу 0).

С две думи, честотата на мутациите в повечето гени на рак на гърдата сред индивидите, избрани за възможен наследствен рак на гърдата, е ниска и в много случаи е подобна на тази, наблюдавана сред контролните групи без рак. Въпреки че многогенетичните панели значително помагат при управлението на риска от рак и ускоряват клиничния превод на нови гени, те също имат потенциал да предоставят клинична дезинформация на индивидуално ниво, ако данните не се тълкуват предпазливо. ^[6] Това е постоянно променящ се генетичен пейзаж. Например RAD50 първоначално е идентифициран като потенциален ген за рак на гърдата във финландска популация, но последващи данни, включително последното австралийско проучване, не подкрепят това. ^[6]

Таблица 2. 18-генен панел

ATM, ATR, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, MRE11A, NBN, NF1, PALB2, PTEN, RAD50, STK11, TP53, XRCC2

"Имаме много да научим за гените с умерена проникване по отношение на действителния риск от рак", каза д-р Исаак.

Имаме много да научим за гените с умерена проникване по отношение на действителния риск от рак

Тя каза, че има много какво да се научи, период. „Ние сме в земя, която непрекъснато се измества“, каза д-р Исаак. "Полето продължава да се развива с невероятно бързи темпове."

Г-жа Raymond не разкри съответните финансови отношения. Д-р Idos разкри финансирането на изследванията от Myriad. Д-р Isaacs разкри хорарии от Genentech / Roche, Pfizer, Genentech и Novartis.