Могат ли пациентите да преустановят имунотерапията и все още да се възползват?

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

CHICAGO - Понастоящем в клиничната практика имунотерапията с анти-PD-1 средства се прилага безкрайно, докато се появят нетърпими токсичности или прогресивно заболяване. Но има анекдотични доказателства, че пациентите, които спират лечението, все още могат да извлекат полза, и сега има доказателства за това от post hoc анализ на рандомизирано проучване.

Той идва от проучването CheckMate 069, което оценява комбинацията от ниволумаб (Opdivo, Bristol-Myers Squibb Company) и ипилимумаб (Yervoy, Bristol-Myers Squibb Company) срещу ипилимумаб самостоятелно при пациенти с метастатичен меланом.

Новите резултати от post hoc анализ на това проучване, представени на неотдавнашната годишна среща на Американското дружество по клинична онкология (ASCO) 2016 (резюме 9518), показват, че подгрупа пациенти, които са прекратили комбинираната имунотерапия поради нежелани събития, свързани с лечението, са постигнали впечатляващ общ процент на отговор (ORR) от 66%.

"Това проучване е описателно за това какво се случва с пациентите, когато прекратят лечението с комбинацията от имунотерапия", заяви пред Medscape Medical News водещият автор Майкъл А. Постоу, медицински онколог от Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City. „Толкова много пациенти трябва да прекъснат поради страничните ефекти от комбинацията. Ето защо е важно да знаем какво се случва с тези пациенти“, добави той.

Висока скорост на прекратяване

Имаше висок процент на прекратяване на комбинирания имунотерапевтичен режим (nivolumab плюс ipilimumab) както във фазата 2 тест на Checkmate 069, така и в по-късното изпитване фаза 3 Checkmate 067, което доведе до одобрение на комбинацията.

И в двете проучвания комбинацията е свързана с нежелани събития от степен 3/4, които се наблюдават при повече от половината пациенти (CheckMate 069, 55%; CheckMate 067, 54%). Повече от една трета от пациентите са прекратили лечението поради тези събития (CheckMate 069, 36.4%; CheckMate 067, 37%).

Пациентите в комбинацията са получавали ниволумаб 1 mg / kg и ipilimumab 3 mg / kg на всеки 3 седмици в продължение на четири цикъла и след това nivolumab 3 mg / kg до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

В проучването с Checkmate 069 изходните характеристики за пациентите, които преустановяват лечението (n = 35) като цяло са сходни с тези на пациенти, които първоначално са назначени да получат комбинацията (n = 94). От 35 пациенти, които са прекратили лечението, 77% (27/35) са го правили по време на комбинираната фаза на лечение. Пациентите получават три средни дози ниволумаб (диапазон, 1-45) и три медиани дози ипилимумаб (диапазон, 1-4)

„Това свежда до минимум критиките, че прекратяването може да настъпи след постигането на отговори“, каза д-р Постоу. „По-голямата част от пациентите са преустановени, преди реакцията да е била известна“, добави той.

ORR, наблюдаван при пациенти, които прекъсват лечението, е висок - 66% (пълен отговор [CR], 20%; частичен отговор [PR], 46%; стабилно заболяване [SD], 17%).

Тези отговори са сходни с тези, докладвани за общата популация, произволно разпределена в комбинацията (ORR, 59%; CR, 22%; PR, 37%; SD, 13%).

Прогресирането на заболяването се наблюдава при 16% от всички пациенти и при 9% от пациентите, които са прекратили терапията. Степента на намаляване на туморната тежест също е била сходна (-69% за пациенти, които са прекратили и -70% за всички пациенти).

При 2-годишно проследяване не са достигнати средна обща преживяемост (OS) и преживяемост без прогресия (PFS) при пациенти, които преустановяват терапията - наблюдение, подобно на това, отбелязано за рандомизираната популация. Двегодишните нива на OS и PFS са съответно 71% и 52% за пациенти, които прекъсват терапията; съответните проценти при пациенти, назначени на комбинацията, са съответно 64% и 51%.

Защо пациентите прекъснаха лечението? Повечето го направиха поради нежелани събития от степен 3 (25%: колит, диария, повишени нива на чернодробните ензими, пневмонит и ентероколит, наред с други). Прекъсването на нежеланите събития за степен 2 и 4 е настъпило съответно при 6% и 5% от пациентите.

При пациенти, които прекъсват терапията поради нежелани събития, отзвучаването на събитията от степен 3/4 е настъпило при 92% (23/25) от пациентите, в сравнение с 87% (33/38) при пациенти, които са получавали комбинацията.

„В този пост-хок анализ пациентите, които изпитват нежелани събития, свързани с лечението, водещи до прекратяване, изглежда, че получават подобна полза от комбинацията, въпреки прекъсването на терапията рано“, отбелязват изследователите на изследването.

Потвърждаване на данни от CheckMate 067

Резултатите, докладвани от д-р Постоу, са подобни на тези, наблюдавани във фаза 3 CheckMate 067 проучване, публикувано миналата година (N Engl J Med. 2015; 373: 23-34).

В отговор на писмо до редактора, изследователите от CheckMate 067 отбелязват: „Сред 120-те пациенти, които прекъснаха комбинираната терапия поради токсични ефекти, процентът на отговор е 67, 5%.“

„За нас това подкрепя настоящите насоки за управление на токсичните ефекти и прекратяване на лечението, тъй като показва, че може да се наблюдава висока степен на реакция в контекста на смърт, свързан с лечението. Ще е необходимо по-дълго проследяване за оценка на ефекта на прекратяване на лечението върху общата преживяемост , добавят те.

Констатациите информират ли клиничната практика?

Засега няма резултати от рандомизирани изпитвания, информиращи лекарите за оптималната продължителност на имунотерапията. Въпросът е важен, не на последно място заради високата цена на тези нови лекарства.

По време на срещата на ASCO обсъждащият д-р Марк С. Ернстоф от Центъра за борба с рака в Розуел Парк, Бъфало, Ню Йорк, даде представа за годишните разходи за лекарства въз основа на цените на лекарства за придобиване на едро. При одобрени дозировки и схеми за възрастен с тегло 70 кг, 1 година имунотерапия се оценява на $ 116 532 за pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp & Dohme Corp), $ 130 931 за nivolumab, $ 146 160 за ipilimumab и $ 286, 202 за комбинацията от ниволумаб и ипилимумаб.

Д-р Постоу обясни, че в клиничната практика лечението ще бъде прекратено за пациенти, които имат значителни нежелани реакции, свързани с имунитета. Въпреки това, за пациенти, които не изпитват непоносими странични ефекти, е открит въпросът кога лекарите могат да изберат да преустановят лечението. „Липсват дългосрочни последващи действия, които да съветваме пациентите за спиране на лечението, ако те са получили отговор“, каза той. "Дълбочината и продължителността на реакцията може да са важни", добави той.

На срещата на ASCO бе представена представа за този въпрос при представяне на данни за дългосрочно проследяване от проучването KEYNOTE-001 за пациенти, получаващи pembrolizumab. Каролайн Робърт, доктор на медицинските науки, от Густав Руси и университета Париж-Суд, Франция, отчете 3-годишна честота на OS от 40%, средна честота на OS от 24, 4 месеца и дългосрочна ORR от 33%, както беше съобщено по-рано от Medscape Medical News.

Д-р Робърт съобщи, че реакциите са поддържани при почти всички пациенти (59 от 61 пациенти, 97%), които са спрели лечението след постигане на КР и са били под наблюдение. Само при двама от тези пациенти се наблюдава прогресия на заболяването след прекратяване на лечението. За тези пациенти средното време за лечение е било 24 месеца; средният период, през който те са били извън лечението, е 10 месеца. Медианата на времето за първи отговор е 3 месеца, а медианата на времето за КР е 13 месеца. Средната продължителност на отговора не е достигната. "Пълните отговори са трайни", каза д-р Робърт.

„От тези данни се чувствам малко по-комфортно да прекратя лечението, след като е достигнат CR“, каза д-р Постоу. Той обясни, че отговорите с имунотерапиите могат да се променят с течение на времето - стабилната болест може да се превърне в PR, а PR може да се превърне в CR.

Д-р Постоу също обясни, че пациентите могат да преустановят и да започнат терапията, подход, който има потенциал за отлични ползи. Това се наблюдава при ниволумаб от проучване във фаза 1, както се съобщава на заседанието на Американската асоциация за изследване на рака 2016 г. След 5 години 34% от 107 пациенти все още са живи след 5 години, както по-рано съобщава Medscape Medical News. При петима от тези пациенти лечението е спряно и впоследствие е рестартирано след прогресиране на заболяването.

Но освен тези няколко подробности от клиничните изпитвания и няколко случая на случаи, няма много данни за прекратяване на имунотерапията, които могат да бъдат използвани за ръководство на клиничната практика, обобщи д-р Постоу.

Няколко проучвания са в етап на планиране, но протоколи все още трябва да бъдат финализирани, според д-р Постоу. Междувременно лекарите ще трябва да използват най-добрата си клинична преценка и да обсъдят с пациентите си рисковете и ползите от прекратяване на терапията, каза той.

Проучванията на Checkmate са финансирани от Bristol-Myers Squibb. Д-р Постов е играл консултативна или консултативна роля с Amgen и Bristol-Myers Squibb. Той е получил финансиране за научни изследвания, както и разходи за пътуване и настаняване от Bristol-Myers Squibb.

Американско дружество по клинична онкология (ASCO) 2016 Годишна среща: Резюме 9518