Развиват се неврологични AEs в стаята като инхибитори на контролната точка

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

По-малко от 3% от пациентите с рак развиха неврологични нежелани събития (АЕ) след лечение с два от по-новите имунни контролни точки на имунитета, са резултат от едноцентрово ретроспективно кохортно проучване.

Въпреки че този процент може да изглежда нисък, клиницистите могат да очакват по-често да се появят по-сериозни неврологични усложнения, тъй като лечението с антипрограмирани моноклонални антитела смърт-1 (anti-PD-1) се разширява и към други видове рак, казват Джъстин С. Као, MBChB, от клиниката Майо в Рочестър, Минесота, и колегите му.

Тяхното кохортно проучване, публикувано онлайн на 5 септември в JAMA Neurology, описва първия случай на некротизиращ васкулит, свързан с анти-PD-1 имунотерапевтичните агенти pembrolizumab (Keytruda, Merck, Sharp & Dohme) и nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), казват авторите на изследването. Първите случаи на антицеребеларна атаксия и двустранна междуядрена офталмоплегия, свързани с тези анти-PD-1 терапии, също са описани за първи път, добавят те.

„Нашата серия показва важността на внимателното клинично оценяване и тестване, както и патологичното потвърждение, за да се разберат тези състояния и да се ръководи лечение“, пишат изследователите. "Тези АЕ имат разнообразен фенотип, с по-чести нервно-мускулни усложнения. Времето на появата е непредсказуемо и еволюцията може да бъде бърза и животозастрашаваща."

Миналата година, както по-рано съобщава Medscape Medical News, два случая на тежка демиелинизираща полирадикулоневропатия, възникнала след лечение с пембролизумаб или напреднал меланом, са описани от клиницистите във Франция. Като се има предвид, че в момента текат стотици клинични изпитвания, включващи инхибитори на контролните точки, клиницистите трябва да продължат с повишено внимание, предупреждават експертите.

В придружаваща редакция, Roy E. Strowd III, MD, от Медицинското училище на Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина, казва, че настоящото проучване предприема важна „първа стъпка“към по-добро разбиране на свързаните с имунитета неврологични усложнения, свързани с nivolumab и pembrolizumab. Въпреки това той отбелязва, рискови фактори за развитие на неврологични имунологично свързани АЕ (irAE) все още не са описани.

„Важните въпроси остават без отговор“, казва д-р Стройд. „Невролозите и онколозите трябва да са наясно с важните контролни точки, които предстоят в грижата за пациентите.“

Инхибирането на контролната точка е свързано с широк спектър от уникални irAE при повече от 70% от лекуваните пациенти, посочва той. Съобщава се за тежки irAE от степен 3 или 4 при до 13% от пациентите, лекувани с ниволумаб, и при до 16% от пациентите, лекувани с пембролизумаб.

Досега намалената преживяемост не е доказана, въпреки опасенията, че лечението на irAE може да намали ефективността на инхибиторите на контролните точки и да изложи пациентите на опортюнистични инфекции, заяви д-р Стройд. Като се има предвид непредвидимото начало и опустошителните неврологични последствия, свързани с irAE, обаче, сега може да е подходящ момент да поддържаме тази неврология да се консултира за бързо набиране.

„Ранното разпознаване и бързото лечение са важни“, отбелязва д-р Стройд. „Обажданията за консултации от онкологичния център са твърде познати за невролозите и изглежда, че този модел може да се запази в ерата на имунотерапията.“

Изследването съвпада с одобрението на pembrolizumab от американската агенция по храните и лекарствата през септември 2014 г. и nivolumab през декември 2014 г. за лечение на метастатичен меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб, бъбречно-клетъчен карцином, лимфом на Ходжкин, рак на главата и шията и уротелиален карцином, Проучването приключи през май 2016 г.

Използвайки базата данни за аптека на рака Майо, изследователите идентифицираха 347 пациенти, от които 205 са лекувани с пембролизимаб, а 142 са лекувани с ниволумаб. След средна стойност от 5, 5 цикъла на лечение и в рамките на 12 месеца от терапията с анти-PD-1, 10 пациенти развиват АЕ (осем мъже и две жени; средна възраст, 71 години). Седем са получавали терапия с пембролизумаб, а трима са получавали терапия с ниволумаб. Изследователите изключиха от своето проучване пациенти с неврологични усложнения, причинени от метастатично заболяване или други лечения.

Миопатия се наблюдава при двама пациенти, автоимунна ретинопатия при един пациент и главоболие при един. Различни периферни невропатии се наблюдават при четирима пациенти, а при пет пациенти се наблюдават системни имунно-медиирани усложнения, като хипотиреоидизъм, колит и хепатит.

Средната оценка на модифицираната Ранкинова скала (mRS) беше 2, 5, което показва лека до умерена инвалидност. Времето, в което симптомите достигат максимална тежест варира в широки граници - от 1 ден до повече от 3 месеца.

Терапията с анти-PD-1 е прекратена при всички пациенти. Седем бяха лекувани с кортикостероиди, трима получиха интравенозен имуноглобулин, а един пациент претърпя плазмен обмен. От 10-те пациенти девет се подобряват със средна mRS оценка 2. Оставащият пациент, който е имал тежка некротизираща миопатия, не е реагирал на кортикостероидна терапия или добавяне на плазмен обмен и е починал.

Когато се обърна за коментар, д-р Джефри С. Вебер, заместник-директор, Лора и Исак Перлмутер Раков център в Нюйоркския университет в Лангон Медицински център, Ню Йорк, заяви, че неврологичните последици от терапията с инхибитори на контролните точки могат да бъдат малко по-редки от преди мисъл, но все пак изискват бдителност от лечението на лекари.

Организации като Американското дружество по клинична онкология и Националната всеобхватна ракова мрежа разработват насоки за управление на свързани с имунитета нежелани събития, резултат от използването на инхибитори на контролни точки, по-специално неврологични усложнения, посочи д-р Вебер. "Това ще увеличи информираността за тези странични ефекти и ще осигури образование на практикуващите, които може да са нови в употребата на тези лекарства", каза той пред Medscape Medical News.

Продължаващото образование и натрупаният опит ще намалят заболеваемостта от тези лекарства, прогнозира д-р Вебер. Той отбеляза, че се разделят повече ресурси за разбиране на етиологията на АЕ, което "ще помогне за намаляване на свързаните с имунитета странични ефекти на инхибиторите на контролните точки".

Райън Джоузеф Съливан, доктор на медицината, от Центъра за лечение на рак в Масачузетс в Мастън в Бостън, се съгласи. "Най-важното нещо, което трябва да се случи, е разпространението на информация за неврологичните усложнения на тези терапии", каза д-р Съливан, който не е свързан с изследването. "Широката употреба на тези средства със сигурност ще доведе до увеличаване на честотата на тези токсични вещества."

Първоначално клиницистите трябва да обмислят възможността всяка нова или влошаваща се токсичност да бъде свързана с анти-PD-1 инхибиторите, каза той пред Medscape Medical News. Въпреки че токсичността е рядка, "ранната диагностика и лечение са от решаващо значение за успешното управление на тежки странични ефекти, свързани с имунитета", каза той.

Както при всяко друго лечение, съотношението риск / полза на терапията с инхибитор на контролната точка трябва да се взема предвид при всеки пациент. "Според мен познаването на тези неврологични рискове не измества значително риска / ползата", каза д-р Съливан.

Ключово е ранното насочване към субспециалисти с познания за диагнозата и лечението на възпалителните състояния, като отбелязва, че трябва да се правят опити за потвърждаване на диагнозата за имунния неблагоприятен ефект чрез биопсия или друго изследване.

Не се съобщава за финансиране за това проучване. Д-р Као не разкри финансови отношения. Съавторът Мишел Л. Мауерман, д-р, съобщава за връзки с Ionis Pharmaceuticals и Alnylam Pharmaceuticals. Д-р Вебер е консултирал за BMS, Merck и Genentech. Д-р Съливан не разкри съответните финансови отношения.

JAMA Neurol. Публикувано онлайн 5 септември 2017. Пълен текст