Бактериите, идентифицирани като онкогенни двигатели при наследствен рак

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Два често срещани вида бактерии и създадените от тях биофилми са идентифицирани като ключови онкогенни двигатели в процеса, водещ до колоректален рак (CRC) при пациенти с фамилна аденоматозна полипоза (FAP) и потенциално спорадични форми на CRC, както показват нови изследвания.

Идентифицирането на този път може да доведе до насочени подходи, които могат да елиминират онкогенните бактерии от микробиома и да позволят ранна блокада или поне забавяне на образуването на рак на дебелото черво, предполагат изследователите.

"Ракът на дебелото черво се счита за почти напълно предотвратим рак, но 50 000 души ще умрат тази година в Съединените щати от рак на дебелото черво и над 100 000 нови случая ще бъдат диагностицирани само в САЩ тази година", старши автор, Синтия Сиърс, MD, професор по медицина и изследовател от Института по ракови заболявания „Джонс Хопкинс Кимъл“в Института „Блумбърг-Киммел“, Балтимор, Мериленд, каза пред медийното съобщение Medscape Medical News.

„Така че, ако искаме да заличим тежестта на рака на дебелото черво, трябва да разработим засилени подходи за превенция, които ще бъдат приложими не само в САЩ, но и по целия свят, и смятаме, че насочването към специфични бактерии и избрани аспекти на микробиома може да помогне за предотвратяване рак на дебелото черво или поне помагат да се идентифицират пациенти с повишен риск за CRC, които се нуждаят от по-тясно клинично проследяване “, добави тя.

Изследването беше подробно описано в две допълнителни изследвания, едно публикувано на 2 февруари в Science и едно публикувано онлайн на 1 февруари в Cell Host & Microbe.

Както е подробно описано главно в научния документ, д-р Сиърс и колегите му описват пътя, по който Escherichia coli и Bacteroides fragilis и токсините, които произвеждат, проникват в нормално защитния слой на лигавицата в дебелото черво, където образуват лепкав биофилм, съседен на епителните клетки, които се редят на дебелото черво, където ракът на дебелото черво обикновено произхожда.

Преди това този екип съобщава, че биофилмите, наблюдавани върху нормалната лигавица при пациенти със спорадичен КРС, са онкогенни, което предполага, че „образуването на биофилми е важно епително събитие, влияещо на CRC“, отбелязват те.

За да определи дали едно и също образуване на биофилм може да бъде ранно начало на туморгенезата на FAP, екипът сравнява колонозната лигавица на шестима пациенти с FAP с тази на 20 пациенти, подложени на скринингова колоноскопия или хирургична резекция.

Анализът разкрива, че всички пациенти с FAP имат данни за бактериална инвазия в целия слой на лигавицата на дебелото черво и че приблизително 70% от пробите от дебелото черво, събрани от четири от шест пациенти с FAP, са били покрити в петнасти бактериални биофилми, съставени от E coli и B fragilis.

Нещо повече, тези два бактериални вида са открити в епителни клетъчни слоеве при всички пациенти с данни за петнасти биофилми, което предполага, че „E. coli и B. fragilis са чести, устойчиви лигавични колонизатори на FAP стомашно-чревния тракт“, забелязват авторите.

Разчленявайки допълнително канцерогенния потенциал на тези два бактериални вида, д-р Сиърс и колеги посочват, че щамът E coli, идентифициран в биофилмите на FAP, секретира вещество, наречено колибактин, което уврежда ДНК и поражда ДНК мутации.

По-конкретно, E coli съдържа генотоксичния остров на поликетид синтаза (pks), който кодира гените, отговорни за синтеза на колибактин, гранулирано разграничение, което има важно значение за по-нататъшния анализ на екипите на FAP пробите.

Щамът B fragilis, идентифициран в същите биофилми на FAP, се оказва подтип, наречен ETBF, който отприщва онкогенните пътища в колоничните епителни клетки и поражда възпаление.

Важно е, че туморогенният потенциал на ETBF във FAP се подпомага поне отчасти чрез производството на интерлевкин-17 (IL-17). Възпалителният потенциал на IL-17 да индуцира тумори на дебелото черво се увеличава чрез съвместна колонизация с pks + E coli.

Анализите показват, че над две трети от лигавицата, взета от пациенти с FAP, е свързана с pks + E coli, докато 60% е свързана с ETBF.

Това се сравнява само с около 20% и 30% съответно на лигавицата, взета от здрави доброволци.

"Високата честота на pks + E. coli и ETBF колонизация в FAP колони подчертава важността на разбирането на потенциалните ефекти от едновременното прибиране на тези две канцерогенни бактерии", наблюдават изследователите.

Фактът, че е необходима съвместна колонизация с двете бактерии, за да доведе до туморогенеза, беше потвърден чрез използване на два миши модела на рак на дебелото черво. Един от моделите, използвани в експеримента, изразява същата мутация на зародиш в гена на Apc туморен супресор, който причинява FAP.

В един от моделите на мишки изследователите демонстрираха, че мишките, съвместно колонизирани с pks + E coli и ETBC, имат драматични доказателства за индукция на тумора, докато тези, колонизирани само с един от двата бактериални щама, развиват малко тумори.

Развитието на тумори в модела на мишка Apc, съвместно колонизиран със същите два бактериални щама, също е свързано с бърза загуба на тегло и значително повишена смъртност в сравнение със сравнително нормален живот на мишки, които са били колонизирани само с една от бактериите.

"Взети заедно, тези данни предполагат, че съвместната колонизация с ETBF и pks + Е. coli, открита при повече от половината пациенти с FAP (за разлика от по-малко от 25% от контролите), насърчава засилената канцерогенеза чрез два различни, но допълващи се стъпки, " заявяват изследователите.

Първата стъпка е разграждането на колонозната слуз от токсина B fragilis, който след това позволява pks + E coli да се придържат към епителната клетка на дебелото черво, където предизвиква увреждане от колибактина.

Втората стъпка е предизвикване на възпаление от IL-17, до голяма степен произведена от ETBF щам; след това се увеличава чрез съвместна колонизация на pks + E coli.

"Нашите открития предполагат, че само няколко бактерии в рамките на много сложния микробиом може да са ранни ключови фактори за тласкане на развитието на рак на дебелото черво", потвърди д-р Сиърс.

"Това може да бъде много важно за пациентите с FAP, тъй като ако допълнителна работа подкрепи [факта], че бактериите се появяват в лигавицата на дебелото черво при пациенти с FAP преди появата на тумори на дебелото черво, може да бъде възможно забавянето на развитието на тумора, като се отървете от тези бактерии в дебелото черво и по този начин дават възможност на пациентите да избягват колектомията за по-дълъг период от време “, заключи тя.

Финансирането беше осигурено чрез изследователско споразумение с Bristol-Myers Squibb Co-International Имуно-онкологична мрежа-IION ресурс; Александър и Маргарет Стюарт Тръст; Американско дружество на хирурзите на дебелото черво и ректума; Нидерландската организация за научни изследвания и субсидия от Института Mérieux. Д-р Сиърс не разкри съответните финансови взаимоотношения, въпреки че тя е посочена като един от изобретателите на заявка за патент, подадена от университета Джон Хопкинс, която обхваща използването на образуването на биофилми за определяне на риска от рак на дебелото черво. Авторите на доклада Cell Host & Microbe не разкриха съответните финансови взаимоотношения.

Science. 2018; 359: 592-597. абстрактен

Клетъчен домакин Микроб. Публикувано онлайн 1 февруари 2018 г. Резюме

За повече информация от онкологията на Medscape, следвайте ни в Twitter: @MedscapeOnc