Alpelisib почти удвоява PFS при PIK3-мутирал рак на гърдата

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Изследващ агент алпелизиб (Novartis), комбиниран с фулвестрант (Faslodex, AstaZeneca), почти удвои преживяемостта без прогресия в сравнение с фулвестрант самостоятелно при пациенти с рак на гърдата, мутирал PIK3CA-мутация, според резултатите от голямо проучване на фаза 3.

При пациенти с хормонален рецептор (HR) - положителни / HER2-отрицателен напреднал рак на гърдата, които също имат мутация PIK3CA, средната преживяемост без прогресия е била 11, 0 месеца в групата с алпелизиб срещу 5, 7 месеца в контролната група.

Първоначално резултатите бяха представени на конгреса на Европейското дружество за медицинска онкология (ESMO) през октомври 2018 г. и бяха докладвани от Medscape Medical News по това време. Пълното проучване е публикувано на 16 май в New England Journal of Medicine.

Алпелисиб е алфа-специфичен PI3K инхибитор и блокира само алфа изоформата на ензима, която е тази, която се мутира при рак на гърдата. Предишните PI3K инхибитори са насочени към всичките четири изоформи, което от своя страна увеличава количеството свързана с лекарството токсичност.

Това е първото проучване, което показва клинично значима полза с PI3K инхибитор, комбиниран с ендокринна терапия при тази подгрупа от пациенти с рак на гърдата. Тези резултати предполагат, че геномното изследване за PIK3CA мутацията ще е необходимо, за да се изберат пациенти за тази терапия, коментира водещият автор Фабрис Андре, доктор по медицина, професор по медицинска онкология в Института Густав Руси, Villejuif, Франция.

"Ако лекарството бъде одобрено и реимбурсирано, трябва да осъществим секвениране на тумор при пациенти с метастатичен рак на гърдата", каза той пред Medscape Medical News. „Настоящият стандартен метод е PCR [верижна реакция на полимераза], но може да се окаже, че мултигеновото секвениране ще бъде полезно за оценката му в близко бъдеще, когато други гени ще бъдат валидирани.“

Настоящият алгоритъм на лечение изисква алпелизиб да се дава след резистентност към CDK46 инхибитори и ендокринна терапия, посочи Андре. "Alpelisib ще бъде прилаган след CDK46 инхибитори. Текущи изпитвания ще потвърдят тази стратегия", каза той.

Установено е, че PIK3CA-мутирали ракови заболявания са чувствителни към алпелисиб в предклинични и фазови изпитвания, а комбинацията от алпелизиб с фулвестрант показва синергична антитуморна активност в сравнение с всеки един агент в PIK3CA-мутирали, естроген-рецептор-позитивни ксенотрансплантатни модели.

В настоящото проучване SOLAR-1 (клинични проучвания на Alpelisib при рак на гърдата 1), Андре и колегите му сравняват алпелисиб 300 mg на ден плюс фулвестрант 500 mg на всеки 28 дни и веднъж на 15-ти ден с плацебо плюс фулвестрант в кохорта от 572 предварително лекувани пациенти с HR-позитивен, HER2-отрицателен напреднал рак на гърдата.

Пациентите бяха разделени на две групи на базата на мутационен статус на туморно-тъканния PIK3CA (341 пациенти са потвърдили PIK3CA мутации). Основната крайна точка е оцеляването без прогресия, както беше оценено от изследователя, в кохортата с мутирал рак на PIK3CA. Преживяемостта без прогресия се оценява и при пациенти без мутация. Вторичните крайни точки включват цялостна реакция и безопасност.

При средно проследяване от 20 месеца преживяемостта без прогресия сред пациенти с мутирал рак на PIK3CA е била 11, 0 месеца в групата с алпелизиб – фулвестрант срещу 5, 7 месеца в групата на плацебо-фулвестрант (съотношение на опасност за прогресия или смърт, 0, 65; P <.001).

Сред пациентите без PIK3CA мутация коефициентът на опасност е 0, 85 (задна вероятност за съотношение на риск <1, 00, 79, 4%).

На 12 месеца 46, 3% от пациентите, лекувани с алпелизиб, са постигнали преживяемост без прогресия в сравнение с 32, 9% в групата на плацебо-фулвестрант.

Общият отговор на всички пациенти в тази група е по-голям при алпелизиб – фулвестрант срещу плацебо – фулвестрант (26, 6% срещу 12, 8%), както и клиничната полза (61, 5% срещу 45, 3%).

Критериите за доказване на концепцията обаче не са изпълнени в кохортата, която не е имала мутация на PIK3CA. Средната преживяемост без прогресия е била 7, 4 месеца в групата с алпелизиб-фулвестрант срещу 5, 6 месеца за плацебо групата (коефициент на опасност за прогресия или смърт, 0, 85; задна вероятност за истинско съотношение на опасност <1, 00, 79, 4%). На 12 месеца 28, 4% от пациентите в групата на алпелизиб-фулвестрант постигнаха преживяемост без прогресия в сравнение с 22, 2% за контролните пациенти.

Най-честият страничен ефект на алпелизиб е хипергликемия, която се наблюдава при почти две трети от пациентите (63, 7%), които са приемали алпелизиб-фулвестрант, и при 9, 8% от тези в групата на плацебо. Други често срещани странични ефекти са диария (съответно 57, 7% и 15, 7%), гадене (44, 7% и 22, 3%), намален апетит (35, 6% и 10, 5%) и обрив (35, 6% и 5, 9%) или макулопапуларен обрив (14, 1%) и 1, 7%).

Най-често срещаните 3/4 събития са хипергликемия (36, 6% срещу 0, 7%), обрив (9, 9% срещу 0, 3%), макулопапуларен обрив (8, 8% срещу 0, 3%) и диария (6, 7% срещу 0, 3%).

Alpelisib е прекратен в 25% от кохортата поради нежелани събития. Лечението е спряно при 4, 2% от плацебо групата поради токсичност.

"Има три начина за намаляване на токсичността и следователно за подобряване на спазването", обясни Андре. "Първо, пациентите трябва да бъдат добре подбрани и като пример е показано, че пациентите с неконтролиран диабет не трябва да получават лекарството."

Второ, той отбеляза, че ранната намеса с диабет може да предотврати усложнения и високостепенна токсичност. „За да се обърне внимание на това, посещение на 8-ия ден е осъществено в SOLAR1 и вероятно е било ключово за успеха на процеса“, заяви Андре. "И накрая, ще има крива на обучение за всеки онколог, който да се чувства удобно при управлението на хипергликемия."

Ако бъде одобрен, alpelisib ще предложи друга възможност за лечение на тази подгрупа пациенти. „Вероятно ще се използва във втора линия за пациенти, които са прогресирали след ендокринната терапия и CDK46 инхибиторите“, коментира Дебу Трипати, доктор по медицина, професор и председател, Катедра по медицина по онкология на гърдата, Център за рак на Тексаския университет в Тексас и др. Хюстън.

Това ще бъде и първото лечение, за което селекцията на пациентите ще се основава на последователността от следващо поколение. "Това ще бъде промяна в нашия процес, тъй като обикновено не правим генетични секвенции като част от стандарта за лечение на рак на гърдата, тъй като лечението не се основава на тестване на генома", каза той. "Досега повечето от лекарствата, които използваме, не се основават на генно тестване. Ние например използваме насочена HER2 терапия, но не използваме генно секвениране за това."

Ако бъде одобрен, ще е необходимо генно тестване. Такива тестове могат да се предприемат, докато пациентите получават първата си терапия, което би позволило да се определи състоянието на пациента предварително. "Подозирам, че това ще прави повечето от нас", каза Трипатия. "Ракът на гърдата е малко по-назад от това, отколкото при някои други видове рак, когато става въпрос за генно секвениране, но това е началото."

Той посочи, че са одобрени няколко лекарства за пациенти с поправяне на несъответствия - друга аберация, която може да бъде открита чрез геномно тестване - но няколко пациенти с рак на гърдата имат несъвместим поправка. "Това е може би 1% или 2% най-много", каза той. "Но PIK3 мутациите, особено при пациенти с хормонално-позитивно заболяване, могат да достигнат до 40%."

Токсичността, наблюдавана при алпелизиб, може да бъде проблем. "Лекарството има повече странични ефекти от инхибиторите на CDK, така че скоростта на прекратяване е била доста висока", обясни Трипатия. „Само около 10% с инхибиторите на CDK, но около 30% с това лекарство.

"Въпреки че страничните ефекти са управляеми, това наистина изисква скрининг и ранно лечение и бдителност, особено при пациенти с лек диабет или с по-висок риск", добави той, Статистически се наблюдава подобрение на преживяемостта без прогресия с алпелизиб. "Това не беше огромно подобрение по отношение на допълнителните месеци, но за терапията на втора линия, това е, което виждаме за CDK инхибиторите", каза той. "Гледаме медианата, така че някои пациенти могат да имат по-голяма полза."

Изследването е финансирано от Novartis, производител на алпелизиб. Андре получи безвъзмездни средства от Novartis по време на провеждането на проучването, както и безвъзмездни средства от AstraZeneca, Pfizer, Eli Lilly и Roche извън представената работа. Други автори също са разкрили съответните финансови взаимоотношения, както са изброени в оригиналната статия. Трипатията е главен изследовател за открито изпитване на Novartis и институцията получава подкрепа за разходите за изследвания; той е и платен консултант.

N Engl J Med. 2019; 380: 1929-40. абстрактен

Следвайте Medscape във Facebook, Twitter, Instagram и YouTube