2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56
Тежката и животозастрашаваща токсичност на 5-флуороурацил (5-FU) е силно свързана с генетичен полиморфизъм в метаболизиращия ензим 5-FU дихидропиримидин дехидрогеназа, по-специално DPYD * A2.
Скринингът за DPYD * A2 осигурява насочено към генотип дозиране и чрез намаляване на експозицията на лекарства намалява наблюдаваната токсичност, съобщава проучване, публикувано онлайн на 16 ноември в Journal of Clinical Oncology.
"За разлика от дълготрайната и животозастрашаваща токсичност, която обикновено се проявява при пълно дозиране, наблюдаваната токсичност с генотипно насочено дозиране е била кратка по продължителност и е била добре контролирана с обща поддържаща грижа", съответният автор Jan HM Schellens, MD, PhD, от Холандския раков институт, Амстердам, и неговите колеги пишат в дискусията си.
„Резултатите, представени в това проучване, са обнадеждаваща стъпка към терапевтичната индивидуализация на 5-FU“, коментират Робърт Б. Диасио, д-р, Уилям Дж. И Чарлз Х. Майо, професор и директор на рака на Центъра за клиника на Майо, Рочестър, Минесота, Той не е участвал в изследването и е бил призован за коментар от Медискейп Нюз Нюз.
Тежка токсичност при 5% до 10% от пациентите
Авторите обясняват, че при приблизително 5% до 10% от пациентите прилагането на 5-FU е свързано с тежка токсичност в началото на лечението, което води до прекъсване на дозата или дори до прекратяване на дозата. Голяма част от това е свързано с генетичния полиморфизъм в DPYD, като DPYD * 2A е най-релевантният. Този полиморфизъм води до ензим с намалена активност, благодарение на пресечен протеин, получен от алтернативно сплайсиране.
В няколко проучвания и случаи на случаи е докладвана тежка токсичност при стандартна доза 5-FU. „Хипотезирахме, че първоначалното генотипиране на DPYD * 2A, последвано от индивидуализирано адаптиране на дозата, ще подобри безопасността на терапията с флуоропиримидин за пациенти и ще намали общите разходи за лечение“, пишат д-р Schellens и колегите в своето въведение.
Холандското проучване
В многоцентрово проучване 2038 последователни пациенти, на които е предписана 5-FU химиотерапия, са били подложени на проспективно генотипиране на DPYD * 2A преди началото на терапията.
Общо 22 пациенти (1, 1%) са били хетерозиготи за DPYD * 2A, имащи един активен ген и един ген с намалена активност. От 2038 пациенти 1631 (80%) са получили пълна доза 5-FU. Колоректалният рак беше най-често лекуваният рак; 90% от пациентите са били лекувани с капецитабин (Xeloda, F. Hoffman-La Roche, Ltd), перорално прилаган пролекарство на 5-FU, а 10% от пациентите са получавали интравенозно 5-FU.
От 22 пациенти, които са хетерозиготни за DPYD * 2A, 18 (80%) са получавали намалени дози 5-FU; четирима пациенти не са получавали терапия на базата на 5 FU.
От тези 18 пациенти, двама (11%) са имали токсичност степен 0; 11 (61%), токсичност от степен 1; и пет (28%), степен ≥3 токсичност.
Тъй като рандомизирано проучване се счита за неетично, токсичността за 18 пациенти от това проучване се сравнява с тази за исторически контроли - пациенти с генотип на DPYD * 2A, чиито случаи са докладвани в публикувани проучвания и които са получавали пълна доза 5-FU.
Историческата контрола включва 48 пациенти от 14 проучвания, в които са включени общо 3974 пациенти.
Честотата на ≥града 3 токсичност е намалена от 73% при пациенти с историческа контрола, които са получили стандартна доза 5-FU до 28% при 18 пациенти от това проучване, които са получавали ръководена от генотип намалена доза. В допълнение, 10% от пациентите в историческата кохорта са починали от токсичност от 5-та степен, в сравнение с 0% в настоящата кохорта.
Във второ сравнение холандските изследователи съобщават, че ръководената от генотип стратегия за намалено дозиране при пациенти, хетерозиготни за DPYD * 2A, води до степени на токсичност, сравними с тези при пациенти с див тип DPYD * 2A, които са получили пълна доза 5-FU.
При анализ на разходите за вторична крайна точка холандските изследователи съобщават за спестяване на разходи от 61 долара (56, 47 евро) на пациент в полза на скрининговата стратегия.
"Резултатите от това проучване показват, че първостепенното генотипиране на DPYD * 2A е възможно, подобрява безопасността на терапията с флуоропиримидин за пациенти и е по-вероятно да спести разходи", пишат д-р Schellens и колегите в дискусията си.
Значение за клиничната практика
„Това проучване демонстрира за първи път доколко е възможно осъществимостта на първоначалното генотипизиране в ежедневната практика, без да се забавя началото на лечението“, пишат д-р Шелънс и колегите му.
„В нашето проучване доказахме, че пациентите могат да бъдат лекувани безопасно с начални дози, намалени с 50%“, заявяват те.
"Въпреки че това проучване беше в състояние да оцени токсичността след прилагането на намалена доза от 5-FU, ограничени данни, отнасящи се до терапевтичната ефикасност на тази намалена доза, бяха достъпни за включване в доклада", каза д-р Диасио пред Medscape Medical News, когато се обърна за коментар за изследването.
„Необходими са допълнителни дългосрочни последващи проучвания, за да се определи какви ефекти има намалената доза върху резултатите от ефикасността“, добави той.
Но авторите посочват, че основната цел на изследването е да се определи безопасността на DPYD * 2A ръководен генотип. Те подчертават, че предвид ниската честота на DPYD * 2A, проучване с ефикасност като копримарна крайна точка или дори вторична крайна точка не е възможно.
"[P] роспективният скрининг за DPYD * 2A е икономия на живот, осъществим и спестяващ разходи, превишаващ скрининг разходите. Следователно той трябва да стане стандарт за грижа при лечение с флуоропиримидини", заключават д-р Schellens и колегите му.
Потенциалът на този подход е от значение за клиничната практика в Съединените щати, посочи д-р Диазио.
"Въпреки това са необходими допълнителни проучвания, за да се разберат по-добре механизмите, които са отговорни за токсичността, предизвикана от 5-FU, и да се идентифицират допълнителни прогнозни тестове, които биха могли да позволят предотвратяване на животозастрашаващата токсичност", каза д-р Диасио пред Medscape Medical News.
Авторите и д-р Диасио не разкриха финансови взаимоотношения.
J Clin Oncol. Публикувано онлайн 19 ноември 2015. Резюме
Препоръчано:
Конфликтни мета-анализи поставят „Интелектуалния COI“отпред и център
Има множество видове конфликт на интереси, които могат да пристрастят изследванията, твърди д-р Мори Маркман
За лечение и предотвратяване на мозъчни срещи използвайте най-добрата терапия отпред
Използвайте по-нови, по-ефективни насочени терапии първо, когато е възможно, за да лекувате и предотвратявате мозъчните метастази при онкоген-рак на белия дроб, казва Марк Крис
Имунно-контролна токсичност-блокадна токсичност, често пропускана в спешните отделения
Лекарите от спешната медицина често пропускат свързани с имунитета нежелани събития (IRAE), произтичащи от блокадата на имунната контролна точка при пациенти с рак, според ново проучване от Франция
„Основни промени отпред“: Съвети за възстановяване от ASCO
Кари Пресант, доктор на медицинските науки, който обхвана проблемите на икономиката и възстановяването на разходите за Medscape на ASCO 2016, обобщава най-важните постъпления от срещата
Стойността на мултиплексното генотипиране за рак на белия дроб
Д-р Марк Крис обсъжда развитието на консорциума за мутация на рака на белия дроб, група специалисти за рак на белия дроб, които се опитаха да докажат стойността на мултиплексното генотипизиране
