Тежки нежелани реакции, когато Osimertinib следва имунотерапия

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Алармата е повдигната поради появата на тежки нежелани реакции, свързани с имунитета (irAE), които изискват хоспитализации, при някои пациенти с напреднал рак на белия дроб, които са били лекувани с имунотерапия с инхибитори на контролна точка, последвани от липертиниб (Tagrisso, AstraZeneca).

Озимертиниб е един от най-новите в клас инхибитори на тирозин киназата (TKIs), които са насочени към рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).

Изследването, проведено от изследователи от Мемориалния раков център Sloan Kettering (MSKCC) в Ню Йорк, беше публикувано онлайн на 7 март в Annals of Oncology.

Екипът отбелязва, че при 6 от 41 пациенти (5%) при имунотерапия са били назначени сериозни irAE. Нежеланите събития включват тежки случаи на пневмонит, колит и хепатит; 5 от 6-те пациенти изискват хоспитализация.

Въпреки това, irAE не са наблюдавани, ако имунотерапията се използва след освенертиниб или ако след имунотерапия се използва друг EGFR инхибитор, като ерлотиниб (Tarceva, Genentech).

„Клиничната значимост на откритията [взаимодействия между имунотерапията и освенертиниб] ни накара да докладваме тези находки сега, за да улесним бързата информираност на общността, но са необходими по-големи проучвания, за да се определи по-категорично случаите на irAEs“, съответният автор Матю Д. Хелман, Доктор по медицина и колеги отбелязват.

„Осъзнаването на това потенциално взаимодействие е необходимо, за да се сведе до минимум непреднамерената токсичност и да се определят стратегии за оптимално подбор и последователни терапии за пациенти с напреднал рак на белия дроб“, пишат те.

Приближен за коментар, Суреш С. Рамалингам, доктор по медицина, директор на програмата за рак на белите дробове в Института за рак на Уинтроп, Университета Емори, Атланта, Джорджия, който беше главен изследовател на основния процес на FLAURA, довел до одобрението на освенертиниб, каза пред Medscape Medical News, че не е виждал тези токсични вещества в клиничната си практика.

"Ние отбелязваме с голям интерес констатациите на този документ; това ще ни подтикне да търсим в нашата база данни, за да определим дали са се случили подобни събития в нашата популация от пациенти. Не си спомням подобна ситуация в нашата практика", каза той.

Докладвани подобни наблюдения; Не е уникален за Озимертиниб

Въпреки това, Алис Т. Шоу, доктор на медицинските науки от Масачузетската болница в Бостън, заяви, че нейната група е направила подобни наблюдения по отношение на липертиниб, както и други целеви агенти, прилагани след имунотерапия.

"Мисля, че това е много важна тема и е по-широко от просто освенertinib", каза Шоу пред Medscape Medical News.

Нейната група съобщава за свързана с имунитета хепатотоксичност при 45, 5% от пациентите, получавали кризотиниб (Xalkori, Pfizer), ALK / ROS1 / MET инхибитор, след имунотерапия.

Анекдотично, Шоу също е наблюдавал по-високи нива на обрив и хепатотоксичност при последователна имунотерапия и използване на друг EGFR инхибитор, алектиниб (Alecensa, Genentech).

"Като цяло, тези токсичности имат потенциал да бъдат тежки, което изисква хоспитализация и може да доведе до прекъсване на TKI и дори прекратяване на TKI, което компрометира способността на пациента да получава ефективни целеви агенти", коментира Шоу пред Medscape Medical News.

Най-ранните наблюдения са направени от японски изследователи, анализиращи база данни от 20 516 пациенти с NSCLC в базата данни на Системата за отчитане на нежеланите събития в САЩ за храните и лекарствата, посочи Шоу. Ошима и колегите му отбелязват по-голяма честота на пневмонит с ниволумаб (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) и EGFR TKIs, каза Шоу.

В допълнение, фаза 1b проучване (TATTON), което оценява едновременната употреба на durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca), антипрограмиран лиганд на рецептор за смърт 1, и osimertinib е доброволно суспендиран след съобщения за интерстициален рак на белия дроб (ILD) или ILD- като събития. Тази комбинация е използвана само в едната ръка на проучването TATTON; останалите ръце за лечение остават незасегнати.

В последното проучване Hellmann и неговите колеги идентифицират всички пациенти, лекувани в MSKCC с ICI и EGFR TKI между март 2011 г. и септември 2018 г. Демографската и клиничната информация е извлечена от медицинските и аптечните записи. Клиничните бележки, рентгенологичните доклади и записите за хоспитализация също бяха прегледани.

Общо 126 пациенти са идентифицирани като получили 180 различни последователни експозиции на лекарства. Пациентите получават имунотерапия с ниволумаб, pembrolizumab, atezolizumab или durvalumab. В хода на заболяването си пациентите получават и инхибитори на EGFR, включително ерлотиниб, освенертиниб, афатиниб и гефитиниб.

Тежки irAEs са съобщени при 6 от 41 пациенти, които са получавали освенertinib след имунотерапия. За разлика от тях, не се съобщава за irAE при 29 пациенти, които са получили ICI след освенertinib. Клиничните разлики между двете групи пациенти не са очевидни.

От шестте пациенти трима са получили имунотерапия първа линия в метастатична обстановка, последвана от EGFR TKI.

При тези шест пациенти irAE включва четири случая на пневмонит 3 степен, един случай на колит от степен 3 и един случай на хепатит от степен 4. Петима от шестте пациенти се нуждаят от хоспитализация.

Пневмонит отзвучава за няколко седмици с високодозови стероиди; колитът е лекуван с стероид и инфликсимаб с висока доза; и хепатитът е лекуван с мофетил за стероиди и микофенолати с висока доза (CellCept, Genentech).

Имаше допълнителни случаи на неопределени irAE, всеки от които изисква хоспитализация за задух и емпирично лечение с комбинация от стероиди и антибиотици.

Освен в един случай, irAE са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици след започване на липертиниб (медиана, 20 дни; диапазон, 14 - 167 дни). В повечето случаи периодът от последната доза от имунотерапията до началото на липертиниб е кратък (медиана, 23 дни; диапазон, 17 - 299 дни).

От 20-те пациенти, които са получили ерлотиниб след ICI, нито един не е развил irAE.

Специалистът по рак на белия дроб Тони Мок от катедрата по клинична онкология в Китайския университет в Хонконг заяви пред Medscape Medical News, че въз основа на ранните данни от проучването на TATTON тези нови открития не идват като изненада и че те осигурете период от 3 месеца между последователното лечение, което може да помогне на лекарите.

Авторите предполагат, че синергичните ефекти върху специфичната последователна токсичност могат да имат връзка с дългия живот на имунотерапиите. Те отбелязват, че дългият полуживот на имунотерапевтичните антитела насърчава продължителната заетост на рецепторите, която продължава с месеци.

"Не е изненадващо, че последователната имунотерапия, последвана от липертиниб, може да доведе до по-високи нива на пневмонит", каза Шоу. С тази конкретна последователност пациентите се излагат едновременно на ICI и освенertinib едновременно, обясни тя.

Времето на полуживот на липертиниб е 55 часа; когато се прилага преди имунотерапия, има малка възможност за припокриващи се токсици.

Основните рискови фактори за по-висока честота на имунните нежелани събития с комбинацията от имунотерапия и TKIs заслужават по-нататъшна оценка от механистична гледна точка, каза Ramalingam. Той добави, че в момента няма доказани биомаркери, които да идентифицират пациентите, които ще преживеят автоимунни нежелани събития с ICI като клас.

Посланието на дома за клиницистите е първо да използват насочена терапия, а след това имунотерапия, коментира Рамалингам пред Medscape Medical News.

"Тези резултати осигуряват допълнителна подкрепа за използването на освенertinib като терапия на първа линия за пациенти в етап IV с мутация на EGFR", каза Рамалингам. "Използването на инхибиране на имунната контролна точка като терапия от първа линия за тази популация на пациенти не е ефективно и потенциално пагубно", добави той.

Рамалингам изработен. Osimertinib дава най-добрата средна преживяемост без прогресия - приблизително 19 месеца - когато се използва като терапия от първа линия. Освен това, той е ефективен срещу мозъчни метастази и има най-благоприятния профил на безопасност сред всички EGFR TKIs.

„Поради тези причини, ние сме силно чувство, че освенertinib е предпочитаната терапия от първа линия за пациенти с мутация на EGFR“, каза той. "Обратно, ролята на инхибиране на имунната контролна точка не е доказана в популацията на пациентите, мутирали EGFR; следователно решенията за лечение не трябва да се ръководят от съображения относно използването на имунотерапия при това подгрупа пациенти", добави той.

Шоу се съгласи. „Въз основа на FLAURA използваме първи ред освенertinib“, каза тя. Тя също така посочи, че това е препоръчителна категория 1 за усъвършенствани EGFR -мутантни NSCLC в насоките на Националната цялостна ракова мрежа.

В коментар на Medscape имаше единодушно съгласие, че за пациенти с напреднал NSCLC с EGFR мутации, насочената терапия с EGFR TKI е първата възможност. "Ако имате мутация на EGFR, най-добрите ви терапии са насочени към EGFR TKIs. Имунотерапията няма текуща роля", казва д-р Сандип Пател. Patel е от онкологичния център Сан Диего Мур, Ла Джола, Калифорния.

"За да дадем последователно на двете [имунотерапия и целенасочена терапия], не разполагахме с данни за" безопасната "времева връзка. Въз основа на здравия разум ние се опитахме да държим двете около 4 до 6 седмици", каза Мок. „Тази статия спомогна за установяването на времевия контекст от 3 месеца [като безопасен интервал за последователно лечение на имунотерапия и насочена терапия], но това може да не е практично, тъй като заболяването може да не изчака“, добави той.

Шоу каза пред Medscape Medical News, че в клиничната практика резултатите от тестването за програмиран клетъчен смърт лиганд-1 може да са достъпни по-бързо от резултатите от генетични тестове (например за EGFR, ALK, ROS1 и BRAF промени). В допълнение, тъканта може да бъде недостатъчна за генотипизиране, като по този начин ще наложи започване на анимунотерапия преди TKI, насочени към генотип.

„Въпреки че според указанията, трябва да чакаме молекулярно изследване, за да идентифицираме мутациите на EGFR и ALK, онколозите използват химиотерапия само с имунотерапия или имунотерапия много бързо като терапия от първа линия в наши дни, дори преди да имаме обратно молекулярно изследване“, каза Шоу. Когато резултатите от теста показват EGFR или ALK мутации, пациентите често ще бъдат преминати към целенасочена терапия, добави тя.

Вероятно това не е идеалният начин да продължите в клиниката, предложи тя.

Шоу описва вероятен клиничен сценарий. Ако имаме наскоро диагностициран, никога непушащ пациент с метастатичен NSCLC (пациент, който вероятно ще носи таргетируема генетична промяна) и този пациент трябва незабавно да започне лечение (поради степента на заболяване и / или симптоми), преди да успеем генетично тестване обратно, обикновено ще изберем да продължим със стандартна химиотерапия и да спрем химиотерапията, комбинирана само с имунотерапия или имунотерапия, предвид разумно високия шанс пациентът да има молекулна цел като EGFR, ALK или ROS1 и да премине към целенасочена терапия “, каза тя.

Рамалингам се спря на сценарий, при който пациент с приличащ NSCLC получава имунотерапия, последвана от EGFR TKI и болестта след това прогресира до метастази. Той отбеляза, че ползата от имунотерапията при хирургично резециран NSCLC в ранен стадий остава в процес на оценка. Програмата ALCHEMIST, която се финансира от Националния раков институт, изключва пациенти с мутация на EGFR и пренареждане на ALK гени от подлагане на имунотерапия; такива пациенти са назначени на случаен принцип да получават TKI или да се подлагат на наблюдение, обясни той.

"Имунотерапията все още не е доказана, че е в полза на пациенти, мутирали EGFR, когато се дава като единствен агент", каза Рамалингам. "Поради всички тези причини настоящата практика не отразява ситуацията, отбелязана в този документ по отношение на ранния етап на NSCLC", добави той.

Но за локално напреднала, несекретна болест на стадий III, всички пациенти с NSCLC могат да получат durvalumab като стандартна практика, независимо от статута на EGFR, посочват Hellmann и колегите му.

"Тези подходи могат да имат важни последици за безопасността на бъдещата употреба на липертиниб при пациенти с EGFR мутант NSCLC", пишат те. Те отбелязват, че ако впоследствие се използва освенertinib при тези пациенти, те трябва да бъдат внимателно наблюдавани за irAE, особено ако периодът между лечението с ICI и лечението с podertinib е по-малък от 3 месеца.

Клиницистите трябва да са наясно и да внимават по отношение на потенциалните токсичности, когато се назначават целеви терапии след имунотерапия, каза Шоу. Въз основа на публикуваните доклади и собствената си клинична практика, Шоу и нейният екип предупреждават онколозите за тази конкретна последователност.

Изследването беше подкрепено с безвъзмездна помощ от MSKCC и от Druckenmiller Center за изследване на рака на белия дроб при MSKCC. Съответните финансови отношения на авторите на изследването са изброени в оригиналната статия. Шоу получава награди от Pfizer, Roche, Genentech, Novartis, Guardant и Foundation Medicine; служи в консултантска или консултативна роля за Pfizer, Roche, Genentech, Chugai, Novartis, Ariad / Takeda, Ignyta, Daiichi Sankyo, Taiho Pharmaceutical, EMD Serono, Loxo онкология, Blueprint лекарства, KSQ Therapeutics, Natera, TP Therapeutics и Bayer; и получава финансиране за изследвания от Pfizer, Roche, Genentech, Novartis, Ignyta, Ariad, TP Therapeutics. Рамалингам служи в научни консултативни съвети за AstraZeneca, BMS, Merck, Genentech / Roche, Amgen, Takeda, Tesaro, Loxo и Nektar и е получил изследователска подкрепа от AstraZeneca, Amgen, BMS, Tesaro, Merck и Advaxis. Той е и главният изследовател на проучването FLAURA. Patel е получил финансова помощ от AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck и Novartis. Мок има финансови отношения с многобройни фармацевтични компании.

Ан Онкол. Публикувано на 7 март 2019. Резюме