Две лекарства "завършили" от роман I-SPY 2 Проба за рак на гърдата

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Две проучвания от новото сътрудничество за клинично изпитване, известно като Изследване на серийни изследвания за предсказване на терапевтичния ви отговор чрез образна диагностика и молекулен анализ 2 (I-SPY 2), са доказали ефективността на две нови лекарства при неоадювантното лечение на рак на гърдата.

Резултатите прогнозират, че два изследвания агенти - нератиниб (HKI-272, Puma Biotechnology, Inc) и велипариб (ABT-888, AbbVie Inc) в комбинация с карбоплатин - ще бъдат успешни във фаза 3 клинични изпитвания.

И двете лекарства са перорални агенти, които имат различни механизми на действие. Neratinib е необратима малка молекула, която инхибира ErbB, рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2) 2 и HER4; veliparib е поли (ADP-рибоза) полимеразна (PARP) инхибитор.

Констатациите бяха публикувани онлайн на 6 юли в New England Journal of Medicine. Те са придружени от коментар и редакция.

„Платформата I-SPY 2 е обещаваща адаптивна стратегия за съпоставяне на целевите терапии за рак на гърдата с пациентите, които най-вероятно ще се възползват от тях“, пишат от Дейвид Харингтън и д-р Джовани Пармиджиани от Института за рак на Дана-Фарбер, Бостън, Масачузетс, в коментар.

„[T] той главното предимство на подхода I-SPY 2 е в бързото предоставяне на данни, които могат да помогнат на изследователите да изберат кой от няколко обещаващи нови подхода да се използват в по-големи изпитвания“, пишат автори на съпътстваща редакция. Редакторите са Лиза А. Кери, доктор по медицина, от Комплексния център за рак на Lineberger, Университета на Северна Каролина в Chapel Hill, и Ерик П. Уинър, доктор на медицината, от онкологичната програма на гърдата в Института за рак на Дана-Фарбер.

„Тези два многоцентрови изпитания в крайна сметка могат да доведат до промени в лечението през следващите години“, пишат те. Но те също повдигат няколко въпроса относно завършването на схемите до ниво фаза 3 и за екстраполиране между крайните точки, използвани в това проучване, и рандомизирани проучвания.

И за двете проучвания патологичният пълен отговор (pCR) е крайна точка при неоадювантното лечение на рак на гърдата.

"[Т] хес изпитванията не са проектирани да предсказват крайния успех нито на нератиниб, нито на карбоплатин-велипариб, за подобряване на свободна от болести или цялостна преживяемост", твърдят те.

Медицински онколог за рак на гърдата, който се обърна за коментар, се съгласи, че има въпроси относно използването на pCR като крайна точка.

"Въпросът, който трябва да се зададе, е дали човек може да използва pCR като полезен маркер за ускоряване на разработването на лекарства", заяви пред Medscape Medical News Клифорд Худис, главен изпълнителен директор на Американското дружество по клинична онкология.

Неговата полезност за скрининг за активност остава, но не трябва да преценяваме резултатите. Д-р Клифърд Худис

В сферата на клиничните проучвания, предназначени да определят ефикасността на агентите, въведени в клиничното развитие, I-SPY 2 отговаря на някои въпроси доста добре, но екстраполирането на неговите наблюдения може да е прекалено силно. "Нейната полезност за скрининг за активност остава, но не трябва да преценяваме резултатите", каза д-р Худис.

Това, което I-SPY 2 прави добре

I-SPY 2 е платформено проучване, което оценява ефикасността на нови средства срещу съвпадащи туморни подписи за сравнително кратко време и с малък брой пациенти в неоадювантното лечение на рак на гърдата. При неоадювантни проучвания pCR е междинна крайна точка, която е от значение, тъй като е необходимо премахване на тумора преди да се пристъпи към операция.

Изборът на пациент и оптимизирането на избора на лекарства са важни при рака на гърдата, като се разглеждат като семейство от биологично различни заболявания, обясняват редакторите. Изпитванията за адювантна терапия са големи, отнемат години, за да завършат, и често са свързани с малки подобрения в резултатите, посочват редакторите. Ето защо е имало експлозия от неоадювантни изследвания в системната терапия за рак на гърдата, обясняват те.

Консорциумът I-SPY 2 е създаден през 2009 г., като 16 центъра тестват неоадювантни терапии за рак на гърдата. Жени на възраст 18 години и повече с клиничен стадий 2 или 3 рак на гърдата са включени в изследването. От пациентите се изисква клинично или рентгенологично измеримо заболяване в гърдата (> 2, 5 см в диаметър). Друго изискване е туморът да е с диаметър> 2 см, както се оценява чрез изображения.

Оценката на биомаркера въз основа на статуса на HER2, състоянието на хормона-рецепторите и 70-генен профил, използвайки MammaPrint (Agendia), беше извършена в основата за класифициране на пациентите според перспективно дефинираните подтипове на рак на гърдата.

Създадени като изпитание за постоянна платформа, новите лекарства и схеми непрекъснато се оценяват спрямо подходящи контроли, които циркулират във фаза 2 проучване. Въз основа на молекулярния подпис на тумора нови лекарства или комбинации влизат в изпитанието чрез нови експериментални оръжия и се оценяват спрямо стандартната терапия. Тестваните лекарства или схеми се отстраняват от изпитването, след като се установи как те се сравняват със стандартната терапия.

"Тези [адаптивни] изпитвания използват нов подход към пробния дизайн; вместо да създават фиксирана рамка от статистически предположения, които определят размера и мощността на извадката, тестовете реагират на резултатите, тъй като те пристигат. Този адаптивен подход потенциално позволява по-бързо и по-гъвкаво изпитване дизайн “, пишат редакторите.

Изпитването използва байесов статистически анализ, който измерва успеха като вероятност за превъзходство във фаза 3 проучване в сравнение с контрола. „Завършването“с подпис (HER и статус на хормоналните рецептори) и спирането на безсмислието - което означава как изпитваното лекарство (а) напускат изпитанието - също се определят от Байесов анализ, за да се предскаже 85% вероятност за успех в бъдещо изследване с натрупване на 300 пациенти за тестване на неоадювантната комбинация във фаза 3 проучване. Терапиите, които достигат предварително определени прагове на ефикасност в един или повече специфични подписи на биомаркери, „завършват“изпитанието I-SPY 2.

„Онкологията бавно възприема байесовските дизайни, въпреки че те често са подходящи за настройки, в които изводите и решенията се възползват от адаптиране въз основа на натрупване на информация“, пишат д-р Харингтън и д-р Пармиджани в коментара си. Част от нежеланието произтича от естествен дискомфорт с замяната на познат подход, който е имал известен успех в миналото, добавят те.

Резултати от Neratinib

В проучването на нератиниб 115 пациенти с HER2-позитивен, хормонално-рецепторен негативен рак на гърдата получават нератиниб (12 седмични цикъла) заедно със стандартна терапия (трастузумаб [Herceptin, Genentech, Inc], паклитаксел, доксорубицин и циклофосфамид, дадени в стандартни дози и схеми), а 78 пациенти са получили стандартна терапия.

Резултатите показват, че изследваното средство, когато е добавено към стандартна терапия, води до по-високи стойности на pCR: 56% срещу 33% за стандартна терапия (95% байесовски вероятностен интервал, 37% - 73%). Анализът прогнозира 79% успех на нератиниба в комбинация със стандартна терапия във фаза 3 проучване.

Очаква се Neratinib да продължи в наследствената програма I-SPY 3, която има за цел да предостави данни, които да са основа за ускорено одобрение. С двоен HER2 режим (пертузумаб [Perjeta, Genentech, Inc] и трастузумаб), включен в текущия стандарт на грижа, се очаква експерименталната група да бъде модифицирана, за да се тества комбинацията от нератиниб, пертузумаб, трастузумаб и таксан с две други комбинации - пертузумаб / трастузумаб / таксан и нератиниб / трастузумаб / таксан.

Редакциите обаче поставят под въпрос тази стратегия. Те посочват, че близо една трета от пациентите, получавали нератиниб, са имали клинично значима диария, което води до висока степен на преустановяване на лечението. Те също така отбелязват, че лекарството е преминало до изпитване във фаза 3, в което ще бъде тествано в непроверена комбинация - планираната комбинация от нератиниб, пертузумаб и трастузумаб не е тествана в I-SPY 2. "Трудно е да се знае дали прогнозите за успех на базата на еднопробни проби могат да бъдат екстраполирани, когато се комбинират множество агенти ", пишат редакторите.

"Възможно е също така, ако не е вероятно, предложената схема на три лекарства да има значителни токсични ефекти, когато се добави към химиотерапия. Този подход предизвиква опасения и може да доведе до значително претрениране на голяма част от пациентската популация", добавят те.

Резултати от Veliparib

В проучването на veliparib, 72 пациенти с тройно отрицателен рак на гърдата са получавали велипариб / карбоплатин заедно със стандартна терапия (паклитаксел, доксорубицин и циклофосфамид, дадени в стандартни дози и схеми), а 44 пациенти са получавали стандартна терапия.

Резултатите показват, че това изследващо средство, когато се използва в комбинация с карбоплатин и стандартна терапия, осигурява по-високи стойности на pCR: 51% срещу 26% за стандартна терапия (95% байесовски вероятностен интервал, 36% - 66%). Анализът прогнозира 81% успех за комбинацията с велипариб във фаза 3 проучване.

В този случай редакционерите поставят под въпрос дали наблюдаваната ефикасност може да бъде приписана само на veliparib. Те отбелязват, че "при тройно-отрицателно заболяване, последните проучвания постоянно установяват по-висока степен на патологичен пълен отговор при добавяне на лекарства от платина". Те предполагат, че е възможно резултатите да са получени частично или изцяло от карбоплатин, а не от новото лекарство.

Други въпроси

В своята редакция д-р Кери и д-р Уинър внимават да гледат на pCR като на клинично значима крайна точка: „Клиницистите трябва да помнят, че самият патологичен пълен отговор на реакцията не е клинично значима крайна точка; стойността му е като заместител на резултата“. Те обясняват, че въпреки че pCR последователно се свързва с намален риск от рецидив и смърт, дори съществените подобрения на pCR при неоадювантни проучвания не са последователно преобразувани в подобрения в дългосрочните резултати.

Тогава възниква въпросът за екстраполирането на наблюдения от неоадювантно проучване в настройки, включващи други болестни състояния. Фактът, че наркотици завършили I-SPY 2, не означава непременно, че той ще бъде толкова активен в други условия, обясни д-р Худис.

Например, проучването NeoALLTO тества дали лапатиниб, инхибитор на тирозин киназа срещу EGFR, би подобрил pCR, когато се добави към комбинацията от паклитаксел и трастузумаб. Това стана толкова драматично: pCR с комбинацията лапатиниб беше почти два пъти по-висок от този при паклитаксел и трастузумаб.

Подобни ползи обаче не са наблюдавани в настройката на адювант, както е показано в проучването ALLTO. В това изпитване комбинацията от лапатиниб, трастузумаб и пацитаксел се оказа не по-добра от тази на трастузумаб и паклитаксел в обстановката на адювант по отношение на дългосрочните резултати.

„Не винаги можем да вземем преки пътища“, каза д-р Худис.

Друг пример е комбинацията от T-DM1 (Kadcyla, Genentech, Inc) и пертузумаб, която не е ефективна при метастатичен рак на гърдата, както се съобщава в проучването MARIANNE. В MARIANNE завършването на комбинацията от I-SPY 2 не отразява видяното в неоадювантната обстановка, посочи д-р Худис.

Фенотипите и генотипите могат да се променят бързо с напредването на заболяването, отбеляза д-р Худис. Да поиска терапия с неоадювант да се извърши по същия начин или в адюванта, или в метастатичната настройка, може да не е логично, посочи той. „Крайната точка е значима в контекста ѝ“, каза д-р Худис. Данните от неоадювантната настройка не могат непременно да предсказват резултати в други настройки, посочи той.

Редакцията обяснява, че pCR ще корелира с резултатите от оцеляването само ако тестваните агенти също ще изкоренят резистентни туморни клонове.

"Понастоящем подобренията на патологичния пълен отговор на отговорите, както се съобщава при неоадювантни проучвания - независимо дали изследванията са проучвателни, като I-SPY 2 или по-окончателни - не трябва да променят клиничната практика; по-скоро трябва да изчакаме окончателните клинични изпитвания. това е резултат от тях ", заключават д-р Кери и д-р Уинър.

Въпреки това, д-р Харингтън и д-р Пармиджани твърдят, че платформата и моделът I-SPY 2 „са важни първи стъпки към ефективното използване на клиничните ресурси“и настояват за продължаване на иновациите в пробния дизайн. "С откриването на повече нови цели и лекарства традиционните статистически проекти, в най-добрия случай неудобни и неефективни днес, ще бъдат напълно недостатъчни за съпоставяне на пациентите с ефективни лекарства", заключават те.

Първоначалната подкрепа за I-SPY 2 TRIAL беше предоставена от Фондация Safeway, Фондация Бил Боуес, Транснационална корпорация Quintiles, Johnson & Johnson, Genentech, Amgen, Фондация Сан Франциско, Подарък на рака на гърдата, Eli Lilly, Pfizer, Eisai Компания, Фондация Side Out, Семейство Харлан, Фондация Avon за жени, Александрийски акции за недвижими имоти, както и частни лица и семейни фондации. Д-р Худис не разкри съответните финансови отношения. Преди това той е служил в I-SPY 2 Комитет за наблюдение на безопасността на данните, но оттогава подаде оставка. Д-р Харингтън е статистически консултант на New England Journal of Medicine. Д-р Кери, д-р Пармиджани и д-р Уинър не разкриха съответните финансови отношения.

N Engl J Med. Публикувано онлайн 6 юли 2016 г. Резюме на статията, проучване на Neratinib, проучване на Veliparib, коментар, редакция