Защита на сърцата от Herceptin: MANTICORE данни „Неясни“

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Антихипертензивната фармакотерапия може да предотврати сърдечна дисфункция, свързана с химиотерапия и животозастрашаващи прекъсвания на лечението при пациенти с инвазивен ранен рак на гърдата, на които е даден адювант трастузумаб (Herceptin, Genentech / Roche), показват публикуваните сега резултати от 5-годишния мултидисциплинарен подход към новата терапия в Кардио -Тест за онкологични изследвания (MANTICORE).

Въпреки това, нито една от фармакотерапиите не предотврати медиирания от трастузумаб едновременен диастоличен обем на лявата камера (LV) - известен също като LV ремоделиране - което беше основната крайна точка на изследването.

И така, докато изследователите твърдят, че тези резултати могат да бъдат "променящи практиката", други не са толкова сигурни.

Резултатите от MANTICORE бяха публикувани на 28 ноември в Journal of Clinical Oncology, като преди това бяха докладвани на конференция.

Адювантната терапия с Trastuzumab за рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2) - позитивен ранен рак на гърдата значително подобрява резултатите от рака, отбелязват авторите. Постоянно се отчитат обаче значителни нива на дисфункция на НН и сърдечна недостатъчност. Рискът за сърдечна недостатъчност е отчетен като 2% до 4% и за дисфункция на LV като 11% в клиничните проучвания, с по-високи проценти в кохортните изследвания. „За сравнение, честотата на CTRCD [свързана с химиотерапия сърдечна дисфункция] в нашата плацебо група, използваща актуални дефиниции, беше 20% на 12 седмици“, отбелязват авторите.

В проучването MANTICORE, инхибиторът на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) периндоприл и β-блокерът бисопролол са „добре поносими при пациенти с ранен рак на гърдата, положителен за HER2“, казват авторите, ръководени от Д. Ian Paterson, Доктор по медицина, от Катедрата по медицина, Катедра по кардиология, Университета в Алберта Mazankowski Alberta Heart Institute в Едмънтън, Алберта, Канада.

И двата сърдечно-съдови лекарства „защитени от свързаните с раковата терапия понижения на LVEF [камерна изхвърляща фракция]“, а също така са били свързани с по-малко прекъсвания в адювантната терапия с трастузумаб, отбелязват авторите.

Вторичните анализи на 33 пациенти, които са получавали периндоприл, 31 пациенти, които са получавали бисопролол, и 30, които са получавали плацебо в продължение на 1 година, заедно с трастузумаб, показват, че при пациенти, лекувани с бизопролол, е намалял химиотерапевтичният спад (–1% ± 5%) към периндоприл (–3% ± 4%) и плацебо (–5% ± 5%) групи (P =.001).

След 17 цикъла на трастузумаб обаче, сърдечната MRI показва, че индексираният диастоличен обем на LV се увеличава при пациенти, лекувани с периндоприл (+7 ± 14 ml / m ²), бисопролол (+8 ml ± 9 ml / m ²) и плацебо (+4 ± 11 mL / m ²; P =.36).

„Дългосрочната значимост на LV ремоделирането в нашето проучване е неясна“, признават д-р Патерсън и колегите му.

Също така не е ясно дали защитата срещу пониженията на LVEF, свързани с химиотерапията, подобрява клиничните резултати, „или рак, или сърдечни“, казва д-р Патерсън в имейл.

Повечето от съществуващите данни за предотвратяване на ремоделиране на LV идват от проучвания на АСЕ инхибитори след миокарден инфаркт, обясни той.

„Хипотезирахме, че ще открием подобен защитен ефект на АСЕ-инхибитори и β-блокери за пациенти на трастузумаб“, обясни той. "Очевидно това не е било така, а това предполага различен механизъм на сърдечно нараняване за трастузумаб."

Въпреки тези неизвестни данни, резултатите разкриват, че антихипертензивните фармакотерапии са "ефективна опция за пациенти и клиницисти, загрижени за сърдечна дисфункция, медиирана от трастузумаб", заяви д-р Патерсън пред Medscape Medical News. "Следователно прагът за прекратяване на тези лечения, докато са на трастузумаб, трябва да бъде висок."

„Смятаме, че това се променя в практиката“, казва в изявление коинспекторът Едит Питускин, RN, доктор на науките. „Това ще подобри безопасността на лечението на рака, което предоставяме“, каза д-р Питускин, който е доцент в факултета по медицина и стоматология в университета в Алберта.

Ентусиазъм за находки, но и въпроси

Когато бяха помолени да коментират, няколко кардиолози изразиха ентусиазъм от изследването, но също имаха някои въпроси и притеснения.

Откритията на MANTICORE са "както важни, така и обнадеждаващи", казва Дъглас Л. Ман, д-р, главен кардиолог в еврейската болница Barnes в Сейнт Луис, Мисури. "При правилна първична профилактика за индуцирана от химиотерапия дисфункция на LV, лекарите може да са в състояние да предотвратят развитието на сърдечна недостатъчност."

Д-р Ман също отбеляза малкия брой на изследването, неговото неспазване на основната крайна точка и липсата на ясно определен механизъм за увеличаване на LVEF.

"Мисля, че човек трябва да бъде предпазлив при претълкуването на констатациите на MANTICORE", каза той пред Medscape Medical News.

На въпроса дали тези открития ще имат някакъв ефект върху клиничната практика, д-р Ман отговори: "Не. Не би било необичайно да има промяна в насоките за практиката, основана на много малки промени във вторичната крайна точка в едно изпитване, което беше спряно преждевременно, защото не е постигнал основната си крайна точка. Доколкото знам, това би било нечувано."

"Скромните" разлики в LVEF, наблюдавани между групите - вторичната крайна точка на изследването - "могат или не могат да се считат за клинично значими при пациенти с сърдечна недостатъчност, предизвикана от химиотерапия", каза той. "Просто не знаем."

Д-р Ман заяви, че се надява откритията на MANTICORE да бъдат „стимулът за по-голямо изпитване“, оценявайки комбинацията от периндоприл и бисопролол “като основна превенция с клинично значими резултати като хоспитализация, смърт и / или спад на LVEF по-голям от 5%."

Използването на комбинации от доказани лекарства за сърдечна недостатъчност като основна превенция ще бъде логичната следваща стъпка, добави той. „Поуките, получени от тези усилия, са, че комбинациите от лекарства, като АСЕ инхибитор и β-блокер, действат синергично и са по-ефективни от монотерапията.“

Сюзън Дент, доктор по медицина, доцент по медицина в Университета в Отава, Онтарио, Канада, и председател на Глобалната среща за срещата по кардио-онкология, също подкрепя повече изследвания. Тя се съгласи, че по-големите проучвания трябва да разгледат стратегиите за първична превенция за пациенти с основни сърдечно-съдови рискови фактори, които са изложени на висок риск от кардиотоксичност.

В MANTICORE защитата срещу спад на LVEF е малка както в периндоприл групата, така и в групата на бизопролол, отбеляза тя и добави, че промените в LVEF поради трастузумаб са по-скоро преходни, а не постоянни.

"Въпросът е [дали] малките асимптоматични понижения на LVEF са клинично важни", каза тя пред Medscape Medical News. "Не мисля, че все още знаем отговора на този въпрос. Необходими са допълнителни проучвания."

Основните сърдечно-съдови рискови фактори за всички пациенти с рак, започващи терапия на рак, трябва да бъдат оценени и контролът върху сърдечно-съдовите рискови фактори, като хипертония, трябва да бъде оптимизиран като част от плана за лечение на рак, каза тя.

„Авторите трябва да бъдат похвалени за това проучване, тъй като показва, че сътрудничеството между дисциплините е възможно и полезно за пациентите, “коментира Даниел Дж. Ленихан, доктор по медицина в Университетското училище на Вандербилт в Нешвил, Тенеси и президент на Международното кардиоонологично дружество, Северна Америка.

Много от откритията на MANTICORE са "много съвместими с това, което вече знаем в света на сърдечната недостатъчност", каза той пред Medscape Medical News, като добави, че изследването поставя в контекста констатации от Европейската превенция на сърдечната дисфункция по време на терапията на адювантния рак на гърдата (PRADA).

PRADA показа, че блокерът на ангиотензин-рецептора кандесартан цилексетил (Atacand, AstraZeneca) е ефективен при запазването на LVEF сред жени, подложени на антрациклинова химиотерапия за рак на гърдата, докато бета-блокерният метопрололов сукцинат не е.

β-блокерите са по-ефективни за лечение на съществуваща НЛ дисфункция, отколкото за предотвратяване, обясни д-р Ленихан, „така че е разбираемо, че те [β-блокерите] не са били [ефективни] в този случай“.

Много от пациентите в MANTICORE не са получавали терапия с антрациклини преди адювант трастузумаб, което показва, че изследваната популация е с нисък риск, каза той. Много пациенти са имали нормална LV функция преди лечението и не са имали значителни сърдечни рискови фактори.

"Това проучване даваше на хората добре не толкова токсична терапия", каза д-р Ленихан пред Medscape Medical News. "Би било по-различно, ако вземете група с по-висок риск, на която са били назначени антрациклини, които са по-токсични. Тогава мисля, че бихте могли да видите повече разлика в лечението."

Всички участници в MANTICORE са подложени на 24-месечен сърдечен ЯМР - златният стандарт за определяне на сърдечните обеми и функции - както и клинична преоценка на сърдечната геометрия, функция и клинични резултати, заявиха д-р Патерсън и колеги.

Тъй като пациентската кохорта е била по-млада от повечето пациенти с HER-2-положителен ранно-инвазивен рак на гърдата, наблюдаван в клиничната практика, и има по-малко сърдечно-съдови рискови фактори, "е възможно защитните ефекти на лекарствената намеса върху сърдечната дисфункция, свързана с LVEF и рака. е подценявана в сравнение с обстановка в реалния свят ", казаха те.

MANTICORE беше подкрепена финансово от канадските институти за здравни изследвания, фондация за борба с рака в Алберта и от университетската болница. Изследваното лекарство периндоприл е предоставено в натура от Servier. Д-р Патерсън и съавторът д-р Питускин не разкриха съответните финансови отношения. Съавторът, Джон Р. Маки, разкри, че той е нает в Pacylex Pharmaceuticals, а съавторът Kelvin Chow, доктор на науките, разкри, че е нает в Siemens. Съавторът Джастин А. Езековиц, д-р, разкри финансирането на научните изследвания от Novartis, Merck (институционален), Bayer (институционален), Trevena (институционален), Amgen и Servier. Д-р Ман разкри, че е консултант на Novartis, Bristol-Myers Squibb и miRagen. Д-р Дент разкри връзка с Hoffman LaRoche. Д-р Ленихан разкри консултантска роля с Roche, Prothena, Amgen и Bristol-Myers Squibb и финансиране на изследвания от Takeda.

J Clin Oncol. Публикувано онлайн 28 ноември 2016 г. Резюме

Следвайте Medscape Oncology в Twitter: @MedscapeOnc