Alectinib свива мозъчните метастази в ALK-положителните NSCLC

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

AMSTERDAM - Нов ALK инхибитор, алектиниб (в процес на разработка от Roche / Chugai), за пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), положителен за пренареждане на анапластична лимфома киназа (ALK), показва активност при пациенти, резистентни към кризотиниб (Xalkori, Pfizer). Освен това значително намалява метастазите в мозъка, откриване, невиждано с други агенти в тази група пациенти.

Новите данни за alectinib бяха представени тук по време на Европейския конгрес за рака 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO) от докторант Саи-Хонг Игнатий Оу, доктор по здравни науки в клиничния професор в Калифорнийския университет в Медицинското училище в Ървайн.

Той подчерта, че откритията, свързани с метастазите в мозъка, са първи за пациенти, чиито лезии напредват. "Обикновено тези пациенти се нуждаят от лъчетерапия или хирургическа намеса и такива метастази обикновено са фатални. Преди това нямахме какво да им предложим, но сега тези резултати показват, че потенциално ще имат хапче."

Матиас Прейсер от медицинския университет във Виена, Австрия, и председател на Групата на мозъчните тумори на Европейската организация за изследвания и лечение на рак (EORTC), приветства откритията. Той обясни, че мозъчните метастази се откриват при около половината от всички пациенти с NSCLC и че за лечение на такива напреднали случаи обикновено се използват локални лечения като лъчетерапия, стереотактична радиохирургия и неврохирургична резекция. „Има ограничени данни за системните терапии, но много лекарства не постигат адекватни концентрации в метастази в мозъка поради кръвно-мозъчната бариера“, каза той.

Популации, устойчиви на кризотиниб и устойчиви на кризотиниб

Кризотиниб досега е единственият ALK инхибитор, наличен в световен мащаб за лечение на ALK-позитивен напреднал NSCLC. Той е одобрен за използване като лечение на всяка линия в Съединените щати и като терапия втора линия в Европа. Във фаза 3 изпитване беше установено, че кризотиниб превъзхожда стандартната химиотерапия при напреднала NSCLC с пренареждане на ALK гена (N Engl J Med. 2013; 368: 2385-2394).

Въпреки това, по-голямата част от пациентите, лекувани с кризотиниб, обикновено прогресират след средно 8 месеца, така че е необходим по-мощен ALK инхибитор, за да се преодолее резистентността, отбеляза д-р Оу.

Той обясни, че представените от него резултати от алектиниб от фаза 1 са началото на терапия, която може да придвижи лечението на напреднали и резистентни NSCLC напред.

В своето проучване екипът на д-р Оу записа 47 пациенти, устойчиви на кризотиниб, от 6 обекта в Съединените щати.

Всички участници в проучването са пренаредили ALK и не са успели лечението с кризотиниб, но не са били изложени на други ALK инхибитори. Всички са имали асимптоматични мозъчни метастази, включително лептоменингеална карциноматоза, но са били клинично стабилни в продължение на поне 2 седмици без стероидно лечение.

В това проучване за повишаване на дозата пациентите са лекувани с два пъти дневно алектиниб от 300 mg, 460 mg, 600 mg, 760 mg или 900 mg до прогресия или липса на клинична полза.

Основната цел беше да се установи доза за изследване във фаза 2. Беше определено, че дозата ще бъде 600 mg два пъти на ден.

Досега общата честота на отговор (ORR), измерена чрез свиване на тумора и липса на нови лезии или растеж на съществуващи тумори, е сравнително добра - 54, 5% за всички групи, каза д-р Оу. При два пъти дневна доза от 600 mg или повече, ORR е 59, 5%.

Средното времетраене все още не е достигнато в продължаващото проучване, "но в момента е по-дълго от 4 месеца", съобщи д-р Оу.

Преди да се запишат във фаза 2 на изпитването на алектиниб в ALK -позитивния NSCLC, който не е успял кризотиниб, започнал в Съединените щати, пациентите трябва да преминат задължителна биопсия след недостатъчност на кризотиниб; те също трябва да бъдат подложени на задължителна биопсия след прогресия на алектиниб.

Глобалното изпитване фаза 2 (Accalia G2L) активно привлича пациенти.

Д-р Оу отбеляза, че Рош планира глобално сравнение фаза 3 на алектиниб и кризотиниб с вторичен краен период от време до мозъчен рецидив. Тя трябва да започне в началото на 2014 г.

Намаляване на метастазите в мозъка

Значителното намаляване на метастазите в мозъка с алектиниб беше другата значима находка в изследването, посочи д-р Оу. "Контролът на метастазите в мозъка е истинска неудовлетворена нужда от NSCLC. Хората постигат напредък в мозъка като късно явление" бягство от тумор ". Това се случва на 7- или 8-месечен етап и се дължи на селекционното налягане на кризотиниба в това молекулно подмножество от пациенти, при което системният контрол е отличен."

В началото 21 от 47 пациенти са имали метастази в централната нервна система, което е необичайно високо за изпитване с такъв размер, отбеляза той. "Започнахме с голям брой пациенти с мозъчни метастази, но само 4 пациенти напуснаха изследване поради прогресия; всички останали са активни в проучването", съобщи д-р Оу.

Той използва ЯМР сканиране от преди и след лечение с алектиниб при пациент с мозъчни метастази. Лезиите, които бяха 2, 5 см в началото на лечението, се свиха с 47% за 3 седмици.

Двама пациенти с лептоменингеална карциноматоза, карцином, който прониква в лигавицата на менингите, също реагират добре. Единият е лекуван при състрадателна употреба за един пациент и е постигнат пълен отговор, демонстриран чрез спинална течност, далеч от метастази. Тази 29-годишна пациентка е непушачка и се е борила с болестта си в продължение на 7 години, отбеляза д-р Оу. "С развитието на лептоменингеалната карциноматоза тя изпитваше изтръпване на лицето и подобни на инсулт ефекти, но в рамките на 6 седмици беше ясно и по-добре."

Според д-р Оу, alectinib се отличава от другите средства, използвани за лечение на NSCLC, тъй като има много добро проникване в мозъка, преминавайки кръвно-мозъчната бариера и достигайки по-високи нива в мозъка. " За съжаление, при кризотиниб има силен селекционен натиск върху тумора. Въпреки че осигурява отличен контрол в по-голямата част от тялото, такъв контрол на друго място може всъщност да утаи рецидив в мозъка ", каза той пред Medscape Medical News.

Клиничната активност на alectinib при метастази в мозъка от пациенти с положителна ALK NSCLC ще бъде представена по-подробно на Световната конференция за рак на белия дроб, която се проведе в Сидни, Австралия, по-късно този месец.

Въпреки че броят на пациентите е малък в това проучване на фаза 1, резултатите с този нов ALK инхибитор представляват голям интерес, каза Алба А. Брандес, д-р от медицинското онкологично отделение в Azienda USL Bellaria-Maggiore в Болоня, Италия.

„Ролята на целевите агенти в лечението на метастази в мозъка остава предизвикателство“, каза тя в интервю за Medscape Medical News. "Въпреки това, много сигнали от други агенти и от други видове рак изглежда сочат в същата посока, което предполага, че биологичната чувствителност на специфични видове тумори - като ALK -мутант или EGFR -мутант NSCLC, HER2 -позитивен рак на гърдата и BRAF -мутантният меланом - е много по-важен от мястото на метастази."

"Освен това, поради специфичната активност на този мощен анти-ALK агент, дори след недостатъчност на кризотиниб, метастазите в мозъка не трябва да се считат за критерии за изключване за по-нататъшни клинични изпитвания", каза тя.

„Авторите трябва да бъдат поздравени за откриването на ранното им клинично изпитване на пациенти с мозъчни метастази, популация, която за съжаление е изключена от повечето клинични проучвания в миналото“, добави д-р Прейсер.

Това проучване е финансирано от Roche / Chugai, производителят на alectinib. Д-р Оу докладва за консултации за Pfizer, Chugai и Genentech и служи в бюрото на оратора за Pfizer, Genentech и Boehringer Ingelheim. Д-р Прейсер съобщава, че получава финансиране на научни изследвания и безвъзмездни средства за пътуване за научни срещи от Roche, Novocure, Boehringer Ingelheim и GlaxoSmithKline. Д-р Брандс не разкри съответните финансови отношения.

Европейски конгрес за рака 2013 г. (ECCO-ESMO-ESTRO): Резюме 44. Представено на 1 октомври 2013 г.