Оксалиплатинова адювантна химиотерапия за етап III MMR CRC

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Най-голямото досега проучване, насочено към пациенти с колоректален рак (КРК) с дефицит на ДНК-възстановяване при дефицит на ДНК (dMMR), установи, че адювантната терапия с флуоропиримидин, комбинирана с оксалиплатин (Елоксатин, Санофи-Авентис), но не само флуоропиримидин, значително подобрява заболяването- свободна преживяемост в сравнение с операция сама при пациенти със стадий III заболяване. Имаше и тенденция към полза при пациенти с II стадий на заболяване, но тя не достигна значимост.

Констатацията идва от френското проучване AGEO и потвърждава предварителни наблюдения от други проучвания, твърдят авторите.

Данните могат да имат отражение върху клиничното управление на тези пациенти - микросателитната нестабилност (MSI), която е резултат от dMMR, се среща при приблизително 15% от всички пациенти с CRC.

"Резултатите, предоставени от нашето проучване, могат да представляват голям интерес за клиницистите, тъй като биха могли да помогнат при вземането на решения относно адювантното лечение на [тези] пациенти", пишат авторите на изследването.

Резултатите са публикувани в юлския брой на списанието на Националния раков институт. Съответният автор е Дейвид Тугерон, доктор на медицинските науки, от отделението по гастроентерология, Университетска болница в Поатие, Poitiers Cedex, Франция.

Хауърд С. Хохстер, доктор на медицината, от Йейлския център за рак и медицинско училище, Ню Хейвън, Кънектикът, и Даниел Дж. Сарджънт, доктор от клиниката Майо, Рочестър, Минесота, който е автор на придружаваща редакция, са съгласни с това заключение.

Редакционните специалисти обсъждат ограниченията на размера на пробата, а също и появата на нови имунотерапии, действащи върху пътя на програмирана клетъчна смърт (PD). Изглежда, че тези агенти са много активни в dMMR случаи.

„[E] ven с тези ограничения на изследваната проба и поглед към бъдещето, данните на Tougeron и колегите са полезни за съвременната практика, тъй като е малко вероятно да видим истинско проспективно рандомизирано изпитване на адювантна химиотерапия за пациенти с dMMR тумори, и адювантните данни за анти-PD-1 или PDL-1 терапия остават години назад ", пишат редакторите.

Те обясняват, че дефицитът на MMR "осигурява терапевтична" ахилесова пета "при рак на дебелото черво", добавяйки, че "оксалиплатин може да използва този дефект, за да осигури повече от обичайната полза в обстановката на адюванта".

Адювант Оксалиплатин срещу хирургия

Защо изследователите оцениха ефикасността на терапията на базата на оксалиплатин във фаза II и dMMR CRC на етап III?

Въпреки че рандомизирани проучвания показват, че химиотерапията на базата на адювантна оксалиплатин подобрява преживяемостта без болести (DFS) при пациенти със стадий III CRC, прогностичната стойност на фенотипа на MMR при пациенти с III стадий на заболяване по отношение на терапията на базата на оксалиплатин е ограничена. В допълнение, използването на адювантна терапия при пациенти с II стадий на заболяването е противоречиво, обясняват те.

"Тъй като dMMR туморите са свързани с нисък риск от рецидив, някои клиницисти смятат, че пациентите с dMMR колоректален рак на етап II не трябва да получават адювантна химиотерапия", пишат д-р Тугерон и колегите му.

"Въпреки това, адювантната химиотерапия не е конкретно оценена при пациенти с високорисков dMMR колоректален рак на етап II", добавят те.

Резултати от проучването на AGEO

Изследването е проведено при 433 пациенти с dMMR CRC (средна възраст, 73, 1 години). Повече от половината пациенти (56, 8%) са имали заболяване на етап II; 43, 2% са имали III стадий на заболяване. Като цяло, 31, 3% (n = 125) от пациентите са идентифицирани като потвърдени или подозиращи синдром на Линч.

Прилаганата химиотерапия се използва при 39, 3% пациенти (n = 170), като 27, 5% (n = 119) са получавали терапия на базата на оксалиплатин и 11, 8% (n = 51), получаващи самостоятелно 5-FU.

От пациентите, получаващи адювантна терапия, 16, 7% са имали заболяване на етап II, а 69, 0% са имали заболяване на етап III.

Средната възраст на пациентите, получаващи адювантна химиотерапия, е била 64, 3 години; за пациенти, лекувани само с операция, тя е била 78.6 години.

За цялата кохорта 3-годишните проценти на DFS са били най-високи при пациенти, приемащи адювантна химиотерапия на базата на оксалиплатин - 84, 2% срещу 75, 2% за групата, само за хирургия и 66, 4% за групата с 5-FU. В сравнение с пациентите, подложени на операция самостоятелно, пациентите, получаващи адхавантна химиотерапия на базата на оксалиплатин, имат 65% намален риск от рецидив и значително по-дълъг DFS (P <.001). Адювант 5-FU не предоставя такава полза (P =.38).

За пациенти с III стадий на заболяване, DFS е значително по-дълъг с базирана на оксалиплатин адювантна химиотерапия и е свързан със статистически значим 59% намален риск от рецидив или смърт (P =.02). Терапията с адювантна 5-FU се асоциира с несъществен 34% намален риск от рецидив или смърт (P =.32).

При 246 пациенти със стадий II заболяване, 41 пациенти са лекувани с адювантна химиотерапия. Те включват 33 пациенти с висок риск за рецидив; от тях 24 са лекувани с терапия на базата на оксалиплатин, а девет с 5-FU. При пациентите, лекувани с терапия на базата на оксалиплатин, имаше тенденция към значително по-дълъг DFS, въпреки че той бе незначителен (коефициент на опасност, 0, 13; 95% доверителен интервал, 0, 02 - 1, 05; P = 0, 06). По-дълъг DFS не се наблюдава при пациенти, получаващи 5-FU (P = 0, 83).

Анализ на подгрупите

При пациенти със синдром на Линч (n = 125), адювантната химиотерапия само с 5-FU (n = 20) или в комбинация (n = 48) с оксалиплатин не е свързана със значително по-дълъг DFS в сравнение само с операцията (n = 57).

В спорадичен dMMR CRC (n = 274), пациентите, получаващи адювантна химиотерапия на базата на оксалиплатин (n = 59), са със статистически значим 55% намален риск от рецидив или смърт (P = 0, 02) в сравнение с патенти, които са претърпели операция самостоятелно (n = 189). Отново това не беше вярно за пациенти, получаващи адювант 5-FU (n = 26).

При субанализа на пациенти със стадий III CRC, само тези със спорадичен dMMR са имали полза от адювантна химиотерапия на базата на оксалиплатин.

Имунотерапия в бъдещето

Редакционните специалисти отбелязват, че сравнително ниското разпространение на MSI тумори в стадий II и III стадий на заболяването затруднява оценката дали химиотерапията на базата на оксалиплатин може да обърне резистентността, наблюдавана при 5-FU при dMMR тумори. "Това ретроспективно проучване … е впечатляващо постижение", пишат те.

Те обаче посочват няколко ограничения на изследването. Въпреки че ретроспективният дизайн се счита за ограничение, те отбелязват, че истинско перспективно, рандомизирано проучване в тази обстановка е малко вероятно.

Те също така отбелязват, че лечението на dMMR се променя значително, като инхибиторите на имунната контролна точка са начело, след като показват забележителна активност при пациенти с dmMR CRC на етап IV.

"Ако тези наблюдения бъдат потвърдени в рандомизирани проучвания за напреднали заболявания, MMR статусът ще стане важен като прогнозен маркер за пациенти от всички стадии на заболяването и адювантното лечение на пациенти с dMMR етап II може да се появи отново чрез имуно, а не химиотерапия", смятат те.

J Natl рак Инст. 2016; 108: djv438, djw011. Резюме, редакция