CARs Мотор през левкемия, част 2: "Промяна на пейзажа"

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

За втори път тази седмица бяха публикувани клинични подробности за забележителните отговори при остра лимфобластна левкемия (ALL), наблюдавани с модифицирани химерни антигенни рецептори (CAR) Т-клетки.

„Цялото това поле току-що избухна. Вероятно представлява една от най-вълнуващите терапевтични стратегии, която трябва да бъде изпробвана при всяка форма на левкемия, да не говорим за ВСИЧКО през последното десетилетие или така“, казва д-р Даниел ДеАнджело, доктор по медицина, доцент в Харвард Медицинско училище и Института за рак на Дана-Фарбер в Бостън.

"Това е изключително вълнуващо; пейзажът се променя", каза той в интервю.

Д-р DeAngelo не е участвал в нито едно от изследванията, докладвани досега, но каза, че неговата институция сега планира да се включи в това изследване.

Последното проучване, публикувано в броя от 16 октомври на New England Journal of Medicine, идва от изследователи от Университета на Пенсилвания и Детската болница на Филаделфия.

Те съобщават, че 27 от 30 пациенти (90%) с рецидивиращи / рефрактерни ВСИЧКИ са получили пълна ремисия. Продължителни ремисии са наблюдавани при 19 пациенти (15 от които не са имали друга терапия), а някои от тях са били поддържани до 2 години.

Това беше много силно лекувана група пациенти с малко други възможности за лечение и лоша прогноза.

„ВСИЧКИ е водещата причина за смъртта от рак в детска възраст“, отбеляза водещият изследовател Стефан Груп, д.м.н. "Особено се надяваме на онези пациенти, които остават в ремисия от 1 до 2 години без допълнителна терапия", казва той в изявление.

Тази група в Пен си сътрудничи с Novartis. Използваният продукт, изследвана CAR-модифицирана Т-клетка, насочена срещу CD19, известна като CTL019, наскоро получи статут на пробив от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) въз основа на междинни резултати от това проучване.

Резултатите са подобни на тези, докладвани по-рано тази седмица от изследователи от Националния раков институт (NCI), които си сътрудничат с Kite Pharmaceuticals.

В тази област има и трета група, която включва Мемориалния център за рак на Кеттеринг Слоан в Ню Йорк, който работи в сътрудничество с Juno Therapeutics.

И трите групи са използвали CAR Т-клетки при пациенти с рецидивиращи и / или огнеупорни ВСИЧКИ, които имат малко други възможности, и всички те са показали "много драматични отговори", коментира д-р DeAngelo. Той не би сравнил резултатите от различните групи помежду си и каза, че те трябва да се разглеждат като три независими групи, които са на едно и също ниво, добавяйки, че изследванията са "примерни".

Той обаче отбеляза, че тези терапии имат сериозни неблагоприятни ефекти, най-известният от които е синдромът на освобождаване на цитокини, който може да бъде достатъчно тежък, за да се нуждае от интензивно лечение.

Д-р DeAngelo предупреди, че това са много сложни терапии и пациентите могат да се разболеят, така че той предвижда този подход да бъде ограничен до центрове за върхови постижения и пациентите да трябва да пътуват там, както правят в момента, за да получат стволова клетка трансплантация. "В момента не предвиждам тези терапии да се прилагат извън академични центрове и освен това академични центрове, които имат опит с тази терапия", каза той.

"Очевидно това ще представлява логистични проблеми за пациентите, но това не е нещо, което не може да бъде преодоляно", добави той. В момента пациентите пътуват за трансплантации на стволови клетки, посочи той, а за алогенните трансплантации има само шепа центрове в цялата страна.

Подробности за проучването на Пен

Изследването от групата на Пен включва два групи пациенти: 25 от 30-те пациенти са деца и млади възрастни (на възраст от 5 до 22 години; медиана, 11 години) и са лекувани в детската болница на Филаделфия, докато останалите петима са възрастни (26 до 60 години; медиана, 47 години), лекувани в университета в Пенсилвания.

Тези пациенти са били силно лекувани: 26 пациенти са имали В-клетъчна ALL при първи до четвърти рецидив, трима пациенти са имали първична рефрактерна В-клетка ALL, а един пациент е рецидивирал Т-клетъчна ALL, която е изразила CD19. Осемнадесет пациенти (60%) са имали рецидив след алогенна трансплантация на стволови клетки.

„Релаксираното ВСИЧКО е значително терапевтично предизвикателство“, пишат изследователите, „особено при пациенти, които нямат втора пълна ремисия или имат рецидив след трансплантация на стволови клетки“.

"Терапията за спасяване предизвиква ремисия само при 40% от децата, които са имали две или повече рецидиви на костен мозък, а дългосрочната преживяемост е доста лоша", добавят те.

Изследователите отбелязват, че за най-скоро одобрените от FDA лекарства за рецидивирал ВСИЧКИ, които включват клофарабин, неларабин и липозомно капсулиран винкристин, етикетирането на продукта показва степента на пълна ремисия под 25%, като средната документирана продължителност на отговора на 4 до 9 седмици.

На този фон резултатите, които те отчитат с CTL019, изглеждат доста забележителни: 90% пълна честота на отговорите, с трайни ремисии с продължителност до 2 години. Но в разговорените научни списания изследователите описват резултатите си като "обнадеждаващи".

Д-р DeAngelo беше по-малко сдържан и описа отговорите като „вълнуващо“.

Не е ясно защо трима пациенти не са отговорили, коментира групата на Пен.

Екипът също така даде някои подробности от опита си със синдрома на освобождаване на цитокини, възпалителен процес, белязан от драматично повишаване на нивата на цитокини (включително интерлевкин-6). "Тъй като това освобождаване на цитокини вероятно е резултат както и допринася за активирането на Т-клетките, вероятно някаква степен на синдром на освобождаване на цитокини е необходима за ефикасността", пишат те.

Всички пациенти в своето проучване са имали синдром на освобождаване на цитокини, но за по-голямата част той е бил самоограничен, с високи температури и миалгия, които са отзвучали спонтанно след няколко дни, съобщават те.

27% от пациентите обаче имат тежък синдром на освобождаване на цитокини, с хипотония и бъбречна недостатъчност, които изискват лечение в интензивно отделение. Няколко пациенти са изпитали неврологични токсичности (включително енцефалопатия), но те са "напълно разрешени без допълнителна намеса или очевидни дългосрочни последици", се казва в съобщение на Novartis.

Подобно на групата NCI, изследователите от Пен са използвали тоцилизумаб, блокиращо антитяло интерлевкин-6 рецептор (вече предлагано на пазара за ревматоиден артрит) като агент от първа линия при лечението на синдром на тежко освобождаване на цитокини и съобщават, че той предизвиква бързо и дълбоко подобрение.

Въпреки че има теоретични причини, поради които тоцилизумаб може да притъпи ефикасността на CAR чрез намеса в цитокиновия кръг за обратна връзка, в това проучване няма предположение, че той компрометира ефикасността, пишат те.

Разлика в последващата терапия

Голяма разлика между NCI и Penn изследването беше последвалата терапия, която пациентите получават.

В проучването NCI много от пациентите, които са отговорили (10 от 12), продължават да получават трансплантация на хематопоетични стволови клетки - тъй като това е стандартът на грижа при огнеупорни ВСИЧКИ пациенти, които са постигнали минимален пълен отговор на остатъчни заболявания, твърдят изследователите Забележка. Следователно, в изследването на NCI, терапията с модифицирана от CAR Т-клетъчна терапия се използва като "мост" за трансплантация.

В проучването в Пен само трима пациенти, постигнали ремисия, продължават да получават трансплантация на стволови клетки. Изследователите обясняват редица причини (напр. Липса на подходящ донор, предишна трансплантация на стволови клетки или избор на семейството). Следователно, това проучване дава възможност за по-продължително проследяване на ефектите от терапията с Т-клетки на CAR, а също така показва потенциала, който те имат за еднократно лечение.

Това е голям въпрос за CAR Т-клетките. Достатъчен ли е този подход сам по себе си или трябва да бъде последван от трансплантация? Има и много други въпроси за това къде трябва да се впишат в терапията, коментира д-р DeAngelo. Понастоящем той се използва като спасителна терапия при пациенти, които нямат други възможности, но трябва ли да се премине към по-рано в схемата на лечение за пациенти, които са имали втори рецидив или пациенти след първи рецидив? Трябва ли да се използва при пациенти, които са в ремисия, но имат висок риск от рецидив, или при пациенти в ремисия, но с минимално остатъчно заболяване?

„Трябва да вземем предвид съотношението полза / риск и това са по-скоро токсични терапии“, коментира той. "В момента не виждам как стандартът на грижа за ВСИЧКИ се променя. Пациентите все още ще се подлагат на химиотерапия и ще преминат към трансплантация, но въпросът е, какво се случва сега, когато пациентите се повторят?"

"Понастоящем виждам CAR Т-клетки, използвани за рефрактерни пациенти или като спасяване след втори рецидив", каза той. "Докато нямаме по-добра оценка на профила на токсичност, там ще се чувствам комфортно, използвайки този подход."

„Умна бомба, но не чак толкова умна“

CAR-T-клетъчният подход е оприличен на интелигентна бомба, която се настанява в конкретна цел (антигенът CD19, открит в повечето левкемични клетки).

Докато трансплантацията на костен мозък е като бомбардирането на килими на град с цел да се унищожи конкретна сграда, тези CAR-клетки са като умни бомби, които търсят и унищожават само сградата, коментира Мери Хоровиц, д.м., научен директор в Центъра за международна кръв и изследване за трансплантация на мозък и ръководител на отдела по хематология и онкология в Медицинския колеж на Уисконсин в Милуоки, в скорошно интервю.

Д-р DeAngelo се засмя на аналогията и изтъкна, че трансплантацията ефективно замества цялата имунна система на пациента, "и се надявате, че новата имунна система ще реагира на рака. Това не се случва непрекъснато и затова пациентите се появяват повторно. след трансплантация."

За разлика от него, с CAR Т-клетъчния подход, вие манипулирате собствената имунна система на пациента. "Принуждавате го да реагира на рака чрез въвеждане на ЦАР в собствените Т-клетки на пациента", каза той. "Инженерирате имунната система на пациента да разпознава и унищожава рака, но това възстановяване на имунната система има и странични ефекти … Тези бомби са умни, но не са толкова умни", каза той. Те унищожават раковите клетки, но също така унищожават нормалните клетки, които са много сходни.

В случай на ВСИЧКИ това не е прекалено голям проблем, тъй като става въпрос за В-клетъчно заболяване и разрушаването на нормалните В-клетки може да бъде компенсирано с имуноглобулин, обясни д-р ДеАнджело. Но в случай на ВСИЧКИ клетките са неутрофили и "не можете да функционирате без тях", посочи той.

Така ВСИЧКИ предложиха перфектната обстановка, в която да тествате подхода на CAR Т-клетките, каза той.

Изследването беше подкрепено отчасти от безвъзмездна финансова помощ от Novartis, от безвъзмездни средства от Националните здравни институти, левкемия и лимфома, Фондация „Мемориал Джефри Джей Уайнбърг” и Фонда за изследване на хематологичното злокачествено заболяване на Филаделфия от Филаделфия и „Stand Up to” Рак-St. Безвъзмездна помощ за транслационални изследвания на Педиатричен мечта на Балдрик.

N Engl J Med 2014; 371: 1507-1517. абстрактен