Нова зора: Първа клетка CAR CAR Препоръчва се за одобрение на FDA

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Нова зора се проваля в областта на хематологичните злокачествени заболявания, тъй като първият продукт, базиран на Т-клетките на химерния антиген (CAR) Т, беше разгледан днес от експертна група и единодушно препоръчан за одобрение.

Всички 10 членове на панела на днешното заседание на Консултативния комитет по онкологични лекарства за лекарства в САЩ (FDA) по въпросите на онкологичните лекарства гласуваха „да“- няма въздържали се и никой не гласува против препоръката за одобрение.

Продуктът е tisagenlecleucel-T (по-рано известен като CTL019; разработен от Novartis) и гласуването „да“беше в отговор на този въпрос: „Като се имат предвид резултатите от ефикасността и безопасността на проучване B2202, профилът на полза и риск от tisagenlecleucel е благоприятен за лечение на педиатрични и млади възрастни пациенти (възраст 3-25 години) с рецидиви (втори или по-късен рецидив) или рефрактерни (не успя да постигне ремисия до начална индукция или редукция на химиотерапия) В клетъчен предшественик остра лимфобластна левкемия (ВСИЧКИ)?"

Коментирайки след гласуването, членовете на групата подчертаха „ясната“ефикасност на продукта и факта, че има силна незадоволена нужда от нови терапии за рецидивиращи / огнеупорни ВСИЧКИ. Един от членовете на групата, доктор Алън Рейн, от Националния раков институт, Бетесда, Мериленд, подчерта „забележителните клинични успехи“. Въпреки това той каза също, че има въпроси без отговор относно дългосрочната безопасност, така че се радва да види обсъждане на последващи действия в продължение на 15 години.

Този продукт се изработва индивидуално за всеки пациент.

Кръвта се събира от пациента и след това автологичните Т клетки се отделят и генетично инженерстват. Процесът включва вмъкване на CAR, който е насочен към CD19, антиген, експресиран върху В клетки и тумори, получени от В клетки. Тези CAR Т клетки след това се вливат обратно на пациента, който е преминал химиотерапия, и в тялото продуктът се настанява върху В-клетъчни левкемични клетки и ги унищожава.

Няколко подобни продукта са в късни етапи на развитие. Очаквайте скоро за преглед от FDA аксибабтаген цилолеуцел (KTE-C19) на Kite Pharma за лимфом, а допълнително обратно са продуктите на CAR T-клетки от Juno.

Въпреки че те са били съперници в надпреварата за пазара, главният изпълнителен директор на Kite, Arie Belldegrun, каза: „Ще бъда най-големият мажоретен член на Novartis днес“.

„Забавлявам се от метафорите на конните надбягвания, които се използват за рамкиране на различни компании, разработващи терапии за CAR-T“, пише д-р Belldegrun в публикация в блога. „Днес не става въпрос за конкуренцията“, продължи той. „Днес става въпрос за усъвършенстване на вълнуваща технология, която има потенциал да трансформира рака.“

Днес става дума за напредък на вълнуваща технология, която има потенциал да трансформира рака. Ари Белдегрун

Основните данни за ефикасност и безопасност идват от проучване фаза 2 CCTL019B2202 (B2202), което започна на април 2015 г. и имаше прекъсване на данните за анализ на ефикасността през ноември 2016 г.

„Това беше първото глобално проучване на терапия с CAR T клетки и по-важното беше първото с глобална верига на доставки на този продукт“, коментира главният изследовател Стефан Груб, доктор на медицинските науки, от детската болница във Филаделфия, Пенсилвания. Той също проведе някои от по-ранните проучвания с този продукт и лекува първия педиатричен пациент с CAR T клетка. Това е 6-годишно момиче, което остава в ремисия 5 години по-късно, каза той.

В публичната част на срещата тази пациентка Емили Уайтхед (сега е на 12 години) придружи баща си, който разказа трогателно как терапията е спасила живота й. Друг баща също описа опита на сина си, който се подложи на 6 години химиотерапия за ВСИЧКИ, заедно с много процедури (включително спинални кранове и операции), преди най-накрая да бъде лекуван с тизагенлеклекул и излекуван от болестта.

Проучването B2202 включва 88 пациенти (средна възраст, 12 години; диапазон от 3 до 27 години). Тези пациенти са получили медиана от три предходни терапии и малко повече от половината от тези пациенти преди това са били подложени на трансплантация на стволови клетки.

Въпреки това 16 пациенти не са получили продукта: 7 поради неуспех в производството, 6 поради смърт и 3 поради нежелани събития.

Основният анализ на ефикасността се основава на 63 пациенти, които са получили еднократна интравенозна инфузия на tisagenlecleucel, която е произведена в американско съоръжение.

Резултатите показват обща степен на ремисия от 82, 5% (52 от 63 пациенти).

От тези 52 респонденти 40 пациенти (63%) са имали пълен отговор в рамките на първите 3 месеца след инфузията, а 12 (19%) са имали пълна ремисия с непълно възстановяване на кръвната картина. Всички те са свързани с минимален остатъчен-отрицателен статус в костния мозък.

В своя брифинг документ FDA описва тези резултати като представящи „клинично значима ремисия“.

Средното време за проследяване на продължителността на отговора (DOR) е 4, 8 месеца

(диапазон, от 1, 2 до 14, 1 месеца). Средният DOR не е достигнат и 75% от пациентите са били без рецидив на 6 месеца.

Седем пациенти преминават през хематологична трансплантация на стволови клетки (HSCT), докато са в ремисия, а 14 са продължили да получават друга химиотерапия без HSCT.

Единадесет пациенти (17, 5%) са починали след инфузия на tisagenlecleucel.

В периода на дискусия по време на срещата, Novartis представи данни, които показват, че общата преживяемост, наблюдавана при tisagenlecleucel, е двойна, отколкото при други налични терапии. Компанията отбелязва, че 12-месечната преживяемост в проучването B2202 е 79% с tisagenlecleucel, в сравнение с предишни проучвания, показващи 40% процент на блинатумаб и 20% при монотерапия с клофарабин; средната продължителност на преживяемостта е съответно 16, 6 месеца, 7, 5 месеца и 3 месеца.

Популацията за анализ на безопасността се състои от 68 пациенти, отбелязва FDA.

Агенцията отбеляза, че основните сериозни нежелани събития включват синдром на животозастрашаващ цитокин за освобождаване (CRS, който се състои от треска, хипотония, остро увреждане на бъбреците и хипоксия) и хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, както и неврологични събития, настъпили с CRS или са били забавени след разрешаването на CRS, коагулопатии с CRS и животозастрашаващи инфекции.

Степен на 3 или 4 CRS се наблюдава при 32 (47%) пациенти, но нито един пациент не е починал от CRS.

Неврологичните токсичности, съобщавани при 30 (44%) пациенти, включват енцефалопатия, делириум, халюцинации, сънливост, когнитивно разстройство, припадък, потиснато ниво на съзнание, промени в психичния статус, дисфагия, промени в психичния статус, мускулна слабост и дизартрия. Всички бяха обратими.

CRS се лекува с антагониста на интерелейкин-6 тоцилизумаб, а неврологичните симптоми се лекуват с кортикостероиди в допълнение към поддържащите мерки.

Тези нежелани реакции могат да бъдат тежки и дори животозастрашаващи, но клиницистите, участвали в клинични изпитвания с CAR Т клетки, казват, че са "управляеми".

Един от тези клиницисти е Елизабет Буде, доктор на медицинските науки, доцент в отделението по хематология и трансплантация на хематопоетични клетки в болница City of Hope в Дюарте, Калифорния, която отбеляза в скорошно интервю за Medscape Medical News, че тези пациенти се нуждаят от внимателно наблюдение с опитно око, защото „тези пациенти могат да се сринат по всяко време“.

На срещата на FDA Новартис каза, че продуктът ще бъде ограничен за употреба само от сертифицирани специалисти и само в определени избрани места за лечение. Освен това препоръчва пациентите, получаващи този продукт, да останат близо до мястото за 3 до 4 седмици след получаване на инфузията поради риска от тези тежки нежелани събития. Компанията също така предлага продуктът да има стратегия за оценка и смекчаване на риска за тези две сериозни нежелани събития (CRS и неврологична токсичност).

Обобщавайки опита на Novartis с tisagenlecleucel, ръководителят на Глобалната програма на CAR T Cell Дейвид Лебвол, д-р, заяви, че е участвал в разработването на хематологични лекарства от 20 години, но „никога не е виждал нещо подобно досега“.

Продуктът постига постоянно висока обща скорост на ремисия и има „потенциал да бъде окончателна терапия - много пациенти не се нуждаят от допълнителна терапия… Това наистина е промяна в парадигмата при установяване на огромна медицинска нужда“, каза той на участниците в срещата, В допълнение към споменатите по-горе краткосрочни проблеми на безопасността, FDA отбелязва в своя брифинг документ, че потенциалните опасения за безопасност с tisagenlecleucel включват потенциала за генериране на ретровирус, компетентен за репликация, и възможността за вмъкване на мутагенеза да причини нови злокачествени заболявания (генотоксичност).

Това обаче са теоретични притеснения - FDA също отбеляза, че клиничното проследяване не е предизвикало никакви опасения за tisagenlecleucel. Проучването B2202 не идентифицира рискове от клонален растеж и медиирани с вектор забавени нежелани събития (напр. Вторични левкемии), отбеляза агенцията. „Въпреки това повечето теми от изследването не са били следени много дълго, като по този начин се ограничава възможността за оценка на риска от забавени събития“, добавя тя.

FDA заяви, че са необходими 15 години проследяване, за да се следи за последваща злокачествена трансформация.

Д-р Grubb докладва, че получава финансиране за научни изследвания (институционално) от Novartis.

Следвайте Medscape Oncology в Twitter: @MedscapeOnc