Изследванията за употреба на наркотици генерират „медицинска несигурност“

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

Редица малки проучвания, които изследваха допълнителни, извън етикетите показания за прегабалин (Lyrica, Pfizer) и бяха рекламирани като обещаващи, никога не са потвърдени в последващи потвърдителни изследвания, показва нов систематичен преглед.

Изследователи от Университета Макгил, Монреал, Канада, казват, че се опасяват, че лекарите не могат да влошат твърде много резултати от тези малки, ранни проучвания.

В прегледа на 238 общо изпитвания на прегабалин за неодобрени индикации 63% от 27 проучвания „потенциално генерират несигурност за ефикасността на прегабалин, която не е адресирана“в рамките на 5 години във всяко последващо потвърдително проучване, пишат те.

„Лекарите обикновено могат да вземат дневник или дори списание и да видят доклади за положително изпитване. Това, което те може да не осъзнават, е, че изпитването е едно от много, много други изпитвания, които тестват същото лекарство. Само случайно много изпитания ще бъдат“положителен "и показват ефект", каза научният сътрудник на проучването Джонатан Кимелман, доктор, професор и директор на отдела по биомедицинска етика в катедрата по социални изследвания, каза пред Medscape Medical News.

Ако изследването е малко и краткотрайно, те трябва да внимават, че лекарството вероятно работи за състоянието, тествано в изпитанието. Всъщност, освен ако лекарството не е тествано в голямо и потвърждаващо изпитване или освен ако лекарството покаже огромни ефекти и малкото изпитание имаше строг дизайн, има вероятност лекарството да не работи “, добави той.

Резултатите бяха публикувани онлайн на 26 ноември в JAMA Internal Medicine.

Някои от по-малките проучвания в прегледа изглежда са финансирани без индустриална подкрепа.

Разследващите провеждат тези опити, за да намерят лечение за нови състояния, за перспективата да получат публикация за себе си или за своите обучаващи се или за събиране на пилотни данни за по-амбициозно и по-голямо клинично изпитване, каза Кимелман.

„Лекарите трябва да осъзнаят, че когато правят това, дори ако изпитването е положително, шансовете, че интригуващите констатации ще бъдат строго тествани при последващо потвърждаващо изпитване, са ниски.

"Това означава, че неволно лекарите, които провеждат тези малки изпитвания, често създават повече медицинска несигурност, отколкото разрешават", каза той.

Изследователите избраха прегабалин като част от поредица от изследвания, които провеждат, за да проучат връзката между предклинични, проучвателни и потвърдителни доказателства при разработването на лекарства за болка.

"Ние се възползваме от този конкретен анализ, след като видяхме обема на проучвателните клинични изпитвания, проведени в прегабалин", каза Кимелман. Знанието за широкото предписване на този агент също "направи подбора на прегабалин за този конкретен анализ много привлекателен", каза той.

Pregabalin е одобрен за първи път през 2004 г. в Европа и Съединените щати при различни състояния на невропатична болка и като допълнителна терапия за възрастни с частични пристъпи. Последвалите официални индикации включват генерализирано тревожно разстройство в Европа и невропатична болка, свързана с увреждане на гръбначния мозък в Съединените щати.

Агентът също е "широко използван извън етикета при остра, подостра и хронична неканцерозна болка", отбелязват изследователите.

Интересно е, че по това време, както съобщава Medscape Medical News, Pfizer плати глоба в размер на 2, 3 милиарда долара за насърчаване на използването на pregabalin извън етикета през 2009 г.

Акцията включваше обвинения за нелегален маркетинг, заблуждаване и изплащане на откази на лекарите за предписване на COX-2 инхибитора валдекоксиб (Bextra), който вече не се продава.

За проучването изследователите класифицирали 238 изследвания, използвани в настоящия преглед, или като проучвателни или потвърждаващи. Те считат изпитванията за фаза III потвърждаващи, а фазите I и II проучвателни - проучвателни. Почти три четвърти от включените проучвания са проучвателни (74%).

Изследователите откриха също, че по-висок дял на първичните крайни точки в проучвателните проучвания е статистически положителен в сравнение с потвърждаващите проучвания (107 [61%] от 176 проучвания, съответно 34 [55%] от 62 проучвания).

"Ако подобни опити не са последвани от потвърждаващи изпитвания, доставчиците на здравни грижи, които използват тази литература, могат да останат да възприемат, но без да знаят, че лекарството може да бъде клинично полезно. Състояние, което сме определили другаде като" клиничен агностицизъм ", " пиша.

Около половината от 33-те показания са оценени само в проучвателни проучвания. От 16-те нови показания, впоследствие тествани в потвърдителни проучвания, пет (31%) в крайна сметка са получили одобрение от Европейската агенция по лекарствата и / или американската агенция по храните и лекарствата (FDA).

Повечето от всички включени изпитвания (79%) оценяват прегабалин за нова индикация, свързана с болката. Останалите 21% включват 19 потенциални неврологични и психиатрични показания.

Клиничният агностицизъм бе разгледан незабавно при седем от 27-те показания (26%) в рамките на 5 години след проследяване, тъй като първоначалната публикация беше положително потвърдително изпитание.

За синдрома на неспокойните крака и сърбежа, изследователите се обърнаха към агностицизма в рамките на 5 години с публикуването на положително потвърдително проучване. За индикация за зависимост от алкохол е имало неубедително потвърждаващо изпитване в същата времева рамка.

За останалите 17 проучвания (63%) потенциалният агностицизъм, генериран в първоначалните публикации, не беше разгледан чрез потвърдително тестване в рамките на 5 години.

„Независимо дали се измерва в броя на изпитванията или индикациите, голяма част от тази активност изглежда има за цел да изследва ефикасността на прегабалин, а не да го доказва“, пишат изследователите.

Клиничният агностицизъм може да бъде достатъчен, за да подкрепи предписанието извън етикета. Например, след първоначалното публикуване на неубедително проучвателно изпитване за болка в гърба, почти десетилетие по-късно не са публикувани потвърдителни проучвания.

В допълнение, проучване, публикувано в New England Journal of Medicine и друго публикувано в Pain, не показва благоприятен ефект при тази популация в сравнение с плацебо.

Въпреки това, прегабалин е широко използван извън етикета за тази индикация.

Есенциалният тремор и мигрена са две допълнителни безапелационни индикации, при които авторите съобщават за продължителен агностицизъм.

Кимелман и колегите му признават, че мотивациите и финансирането на изпитвания за индикация извън етикета често не са надеждни.

"Тъй като потвърдителните проучвания са скъпи и концентрират ресурси сред малък брой главни следователи, органите за публично финансиране често не се отказват да ги спонсорират", пишат те.

"Освен това, тъй като лекарите могат да предписват одобрени лекарства извън етикета, стимулите за компаниите да предприемат обещаващи лечения в потвърдителни изпитвания отслабват след одобрение на лекарството", добавят те.

Лекарите също трябва да са наясно, че компаниите „може да използват малки клинични изпитвания като заден и легален начин за пускане на пазара на наркотици за употреба извън търговската марка, тъй като публикуваното положително изпитване на практика е еквивалент на реклама и FDA позволява на компаниите да разпространявате препечатки на опити, тестващи употреба извън етикета , каза Кимелман.

Резултатите от този преглед с помощта на прегабалин могат да бъдат обобщими за други, но не всички лекарства, добави той. Например, той и колегите му преди това демонстрираха подобна динамика за две противоракови лекарства - сунитиниб и сорафениб.

По принцип лекарствата, които са насочени към механизъм, споделен от множество състояния, като общ процес в метаболизма или функцията на имунната система, са по-склонни да изпитат подобен модел на изследване. За разлика от тях, лекарствата, насочени към процес, уникален за едно заболяване, носят по-малък риск за редица изследователски проучвания, които не са подкрепени от потвърдителни изследвания.

В допълнение към разширяването на изследването до допълнителни медикаменти, изследователите биха искали да изследват етиката на "това, което наричаме" поколение агностицизъм ", " каза Кимелман.

Настоящото изследване е компонент на по-голяма изследователска програма, предназначена да зададе въпроса: "Колко струва обществото за цялото човешко благополучие, инвестирано в развитието на наркотици и къде са най-големите неефективности в този процес?" отбеляза той.

Настоящите открития също допълват предишната работа на същите изследователи, за да се оцени „огромният обем от открития, които никога не се публикуват или разпространяват в литературата“.

"Крайната цел тук е да открием начини, по които нашите изследователски системи могат да обслужват по-добре пациентите и системите за здравеопазване", каза Кимелман.

В придружаваща редакция Джозеф С. Рос, д.м., Секция по обща вътрешна медицина, Университетската медицинска школа в Йейл, Ню Хейвън, Кънектикът, пише, че за официални одобрения „FDA обикновено изисква компаниите да завършат множество клинични изследвания“, включително едно или две основни изпитвания, от които повече от 80% са рандомизирани; и че изпитванията използват двойно заслепено разпределение и включват плацебо или активна контролна група за сравнение.

"Но тогава как да разберем дали лекарството работи за клинични показания, които не са одобрени от FDA?" Пита Рос.

„Този въпрос е доста по-сложен, защото всяка компания или изследовател, който не е дружество, например изследовател, базиран в академична институция, може да тества лекарството в клинично проучване за всякакви показания и няма изискване за установяване на безопасност и ефикасност, ако Одобрението на FDA не се иска “, пише той.

"Медицинска литература, пълна с малки, кратки клинични изпитвания, които предполагат клинична полза, но не са нито обобщаващи, нито повторени, създават още по-голяма несигурност сред клиницистите", добавя той.

След като бъдат публикувани, тези проучвания „обикновено могат да бъдат разпространявани като част от усилията на компаниите за детайлизиране на лекар и маркетингови усилия, потенциално насърчаващи предписването на извън етикети за употреби, които може да не са от полза за пациентите и могат да причинят вреда“, пише Рос.

Гарантира се по-добра координация на тестваните лекарства за показания извън официалното одобрение на FDA. Това ще "гарантира, че всички проучвания, предполагащи клинична полза и безопасност, са потвърдени, в идеалния случай при генерализирана популация пациенти."

Изследването е финансирано от канадските институти за здравни изследвания и фондацията Луиз и Алън Едуардс. Д-р Кимелман не разкри съответните финансови отношения. Д-р Рос получава финансиране за научни изследвания от Американската агенция по храните и лекарствата като част от програмата за върхови постижения в регулаторната наука и иновациите и от Johnson & Johnson.

JAMA Intern Med. Публикувано онлайн 26 ноември 2018 г. Резюме. редакционна

Следвайте Дамян Макнамара в Twitter: @MedReporter. За повече новини от неврологията на Medscape, присъединете се към нас във Facebook и Twitter.