ALTTO разочарова клиницистите и преустановява изследванията

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-11-26 16:56

CHICAGO - Две терапии, натоварени с HER2, не са по-добри от 1 в настройката на адювант за HER2-позитивен рак на гърдата, въпреки че 2 са по-добри в неоадювантната обстановка.

Добавянето на лапатиниб (Tykerb / Tyverb) към стандартния трастузумаб (Herceptin) не удължава преживяемостта и повишава токсичността, когато се използва след операция при жени с ранен рак на гърдата, положителни за HER2, според проучването ALTTO (Adjuvant Lapatinib и / или Trastuzumab Optimization), Резултатите, докладвани от Мартин Пикарт-Гебхарт, доктор на медицинските науки, доцент по онкология в Университета Либре де Брюксел и ръководител на катедрата по медицина в Института Жул Борде в Брюксел, идват като изненада за експертите, които очакват ALTTO да потвърди положителните резултати от NeoALTTO, който тества комбинацията преди операцията.

"Какво ни казва този провал?" попита дискусионерът на проучването Джордж Sledge от медицинския университет в Станфордския университет в Калифорния, тук на годишната среща на Американското дружество по клинична онкология през 2014 г., където бяха представени резултатите.

"На просто ниво, няма да използваме лапатиниб в настройката на адюванта. Не само, че не работи, комбинацията е значително по-токсична от самото трастузумаб", каза той.

"Трудно е да се наложи ентусиазъм за двойна блокада в обстановката на адюванта, поне с комбинациите, показани тук. Това е сериозно разочарование не само за следователите, но и за цялата област", отбеляза д-р Sledge.

Изследването на ALTTO е най-голямото адювантно клинично проучване, проведено при HER2 -позитивен рак на гърдата; в него са участвали 8381 жени с ново диагностицирано заболяване в ранен стадий.

Всички жени се подложиха на операция и химиотерапия. След това бяха рандомизирани в 1 от 4 групи за лечение: самостоятелно трастузумаб, самостоятелно лапатиниб, едновременно трастузумаб и лапатиниб, или последователни трастузумаб и лапатиниб.

Лечението с HER2 се прилага след приключване на химиотерапията при 4613 жени и едновременно с химиотерапия през 3768.

Групата за монотерапия с лапатиниб беше затворена рано поради безполезност; резултатите от тази подгрупа все още не са налични.

След средно проследяване от 4, 5 години, „това проучване не успя да докаже, че лапатиниб добавя в полза на трастузумаб“, каза старши автор Едит Перес, доктор на медицинските науки, заместник-директор в Центъра за рак на клиниката Майо в Джаксънвил, Флорида, по време на брифинг за пресата.

„Пациентите се справиха доста добре“във всички 3 групи. Преживяемостта без заболяване обаче не е значително по-добра при едновременна терапия, отколкото при монотерапия с трастузумаб (88% срещу 86%; съотношение на опасност [HR], 0, 84), и не е значително по-добра при последователна терапия, отколкото при монотерапия с трастузумаб (87% срещу 86% HR, 0, 96).

И общата преживяемост не е била значително по-добра при едновременна терапия, отколкото при монотерапия с трастузумаб (95% срещу 94%; HR, 0, 80) или при последователна терапия, отколкото при монотерапия с трастузумаб (95% срещу 94%; HR, 0, 91).

В предварително планиран изследователски анализ, „малък сигнал в полза на лапатиниб и трастузумаб изглежда се задвижва от хормонално-рецепторната отрицателна кохорта и от последователния дизайн“, съобщава д-р Пикарт-Гебхарт.

Повишената токсичност при лекуваните с лапатиниб пациенти е „както се очаква“и „генерира по-малко изненади от анализа на ефикасността“, каза тя.

Диарията е по-честа при едновременна терапия, отколкото при монотерапия с трастузумаб (75% срещу 20%), както и обрив (55% срещу 20%) и хепатобилиарни проблеми (23% срещу 16%). Диарията от степен 3 или по-висока е по-честа, когато лапатиниб е участвал в лечението, отколкото когато не е бил (5% до 15% срещу 1%). Честотата на фебрилната неутропения е била под 1% във всички лекувани групи.

"Сърдечната безопасност беше изключителна", отбеляза д-р Пикарт-Гебхарт.

Това беше много важен аспект на ALTTO, добави д-р Перес. "Около 97% от пациентите са получили терапия на базата на антрациклин, " тя отчете, "и имахме по-малко от 1% честота на сърдечни събития."

Сърдечните данни са "много положителна находка", каза Клаудин Айзекс, доктор по медицина и онкология и кодиректор на програмата за рак на гърдата в Комплексния център за рак в Джорджтаун Ломбарди във Вашингтон, окръг Колумбия. "Това предполага, че трастузумаб, когато се прилага като част от схема, включваща антрациклин, е по-безопасен, отколкото сме мислили."

Дълбоки последици за бъдещи изследвания

Въпреки това, неуспехът на ALTTO да потвърди резултатите от по-ранното изпитване на NeoALTTO има „огромни“и „дълбоки“последици за бъдещите изследвания на наркотици от рак на гърдата, отбеляза президентът на ASCO Клифорд Худис, д-р, шеф на Службата за лечение на рак на гърдата в мемориал Sloan- Kettering Cancer Center в Ню Йорк.

"ALTTO представлява разумен тест на хипотезата, че подобренията в патологичния пълен отговор на реакцията [наблюдавани в NeoALTTO] ще бъдат свързани с подобряване на преживяемостта без болести. Тези надежди вече са избити", каза д-р Sledge.

"Подобряване на патологичния пълен отговор беше тласъкът за скорошното ускорено одобрение на FDA на пертузумаб, друго моноклонално антитяло, което е насочено към HER2 в неоадювантната обстановка", обясни д-р Исаак. "Процентът се използва като сурогат за дългосрочни резултати и това поставя под въпрос дали това е истина."

Това изпитване "изисква от нас да преосмислим нашия подход към разработването на нови лекарства за рак на гърдата в ранен стадий", каза д-р Sledge. "Ако ALTTO ни е научил на нещо, то надеждите и убежденията не са заместител на усилената работа на добре проведени, окончателни клинични изпитвания."

Д-р Пикарт-Гебхарт отчита финансови отношения с PharmaMar, Amgen, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Invivis, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche / Genentech, Sanofi, Symphogen, Synthon и Verastem. Д-р Sledge отчита финансови взаимоотношения със Syndax Pharmaceuticals, Genentech / Roche, Seattle Genetics и Symphogen. Д-р Перес не разкри съответните финансови отношения.

2014 г. Годишна среща на Американското дружество по клинична онкология (ASCO): Резюме LBA4. Представена на 1 юни 2014 г.