Най-голямото нещо да се случи на биомедицината през десетилетия?

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-08-25 04:57

Забележка на редактора: В хода на своята 30-годишна кариера Джордж Чърч е създал не една, а няколко трансформативни области в медицината, включително геномно секвениране, синтетична биология и най-скоро генно инженерство. В този „Един на един“главният редактор на Medscape Ерик Топол разговаря с д-р Чърч за многобройните си изследователски интереси, обещанието и противоречието при редактирането на гени на CRISPR и как никога не се отегчава.

От отпадане до харвардския учен-инженер

Ерик Дж. Топол, д-р: Здравейте. Това е Medscape един на един. Аз съм Ерик Топол, главен редактор на Medscape. Радвам се, че имам със себе си Джордж Чърч, един от най-забележителните учени, инженери и генетици в света и със сигурност един от най-интересните хора в цялата биомедицина. Джордж е професор в Харвард, където е свършил огромна работа.

Хората от медицинската общност може да не са запознати с вашия произход. Били сте в Duke и сте получили комбинирани степени за 2 години по зоология и химия. И тогава нещо се случи по време на вашата докторантура, когато някой ви каза: „Забравете“.

Доктор на Джордж Чърч: По време на докторантурата си се спрях и трябваше да отида в по-малък университет, Харвард, за моя доктор с Уолтър Гилбърт.

Д-р Топол: Тогава бяхте в Университета на Калифорния, Сан Франциско, за да продължите?

Д-р Чърч: Да, работих с Гейл Мартин върху ембрионални стволови клетки и след това се върнах в Харвард през 1986 година.

Д-р Топол: Разширихте обхвата си. Можете ли да ни кажете за Wyss Institute [в Харвард]?

Д-р Чърч: Институтът Wyss е свързан с биологично вдъхновената техника. Основно е иновативен и инкубатор за превод в компании.

Д-р Топол: Искате ли да бъдете известен повече като инженер или учен?

Д-р Чърч: Припокривам се от основната наука до поставянето на нещата в обществени условия.

Д-р Топол: Вие сте направили толкова много неща през цялата си кариера - всичко от последователността на генома и участието в много компании, свързани с това, до синтетичната биология. Написахте една от най-необикновените книги, „Регенезис“. Тази книга имаше особеност, със своите 70 милиарда копия.

Д-р Чърч: Това беше експеримент, който направих със собствените си ръце. Използвах компютърна програма, за да преведа книгата в ДНК. Тогава направих 70 милиарда копия от него, което беше повече от сумата от първите 100 книги за всички времена. След това го прочетох с поредното поколение. И това вече е взело живот. Става истинска индустрия.

Д-р Топол: Мислите ли, че съхранението на данни в ДНК всъщност ще отнеме?

Д-р Чърч: Да. Ние имаме финансиране от Technicolor и кодирахме някои от техните архивни кадри от филма. Това е много специално приложение - това е архивиране на информация. Много е предизвикателно да се прави това за дълги периоди от време, с промяна на стандартите и влошаващи медиите. ДНК има невероятен рекорд от 700 000 години без особено добра технология. И все още няма дисково устройство, което да е съвсем в тази лига. Това е милион пъти по-малко от всички други медии.

Д-р Топол: Там може да има бъдеще и още по-вероятно, тъй като сте се включили.

Възстановяване на вълнения мамут

Д-р Топол: Какво ще кажете за работата по унищожаване, която вършите, където се опитвате да върнете изчезнали животни?

Д-р Църква: Все по-често се разглежда като екологично опазване на околната среда на настоящите екосистеми. Както се оказва, има ключови видове, които понякога липсват. Това определено важи за тундрата, която е една от най-големите екосистеми в света, в Сибир и Канада. В същото време азиатските слонове са застрашени. Идеята е да разширят обхвата си обратно до най-близкия си роднина, който е мамутът. Случва се да имаме много висококачествени ДНК последователности за този изчезнал вид. По принцип се опитваме да направим студоустойчиви азиатски слонове, за да спасим този вид и да спасим въглерода, който е заключен в тундрата.

Д-р Топол: Възможно ли е това?

Д-р Чърч: Преживяхме по-странни неща. Те всъщност обичат студа. Ще играят в снега. Просто ги получава от нула до минус 40.

Д-р Топол: Това страничен проект ли е?

Д-р Чърч: Това е страничен проект. Тя е адекватно финансирана, но основната ни работа е да намерим терапии за човешки заболявания.

Д-р Топол: Да, нека да се заемем с това. Но вие участвате в куп проекти - имате нужда от много стимулация! Не мога да си представя, че някога ти е скучно.

Д-р Чърч: Не, определено не.

Д-р Топол: И колко хора работят в църковната лаборатория?

Д-р Чърч: В момента имаме около 100.

CRISPR: Обещанието и противоречието му

Д-р Топол: Това не е единствената друга област, но това е област със значителни усилия в момента - редактиране на генома. Революцията в CRISPR ни изненада. Ти и аз сме близо до една и съща възраст и ние преживяхме конференцията на Асиломар [относно рекомбинантната ДНК]. През 70-те години какъв беше големият спор?

Д-р Чърч: Тогава спорът беше, че може случайно да предизвикаме проблем - например, пускането на рак на ген Se40 във вектор E coli, бактерия на червата, като по този начин случайно причинява рак на дебелото черво. Нито един от тези страхове не се е материализирал, но те са съчетани със страхове, които са съществували, откакто е започнало ин витро оплождането, приблизително по едно и също време. Дори и да не сме направили грешка, може да излезем и да започнем да обезценяваме живота или нещо подобно, което също все още не се е случило. Сега, когато имаме наистина мощни начини за проектиране на човешки клетки, тези проблеми се появиха отново.

Д-р Топол: Нека вървим напред към последните няколко години, когато редактирането на геноми стана централно място. Вие сте били принцип в това. За тези, които не са напълно инициирани, можете ли да опишете защо CRISPR е толкова голяма работа?

Д-р Чърч: Нашата група и други са преследвали около 10 различни начина за редактиране на геноми, откакто започнах лабораторията си през 1986 г. Това е първата техника, която работи добре при всеки вид. Имаме някои, които работят добре в Е коли, но не работят при хората. Имаме и други, които работят при хората, но те бяха много трудни за преназначаване на нов ген. Този е най-лесният. За 60 долара можете да получите комплект от нестопанска цел, а заедно с обикновена лаборатория по микробиология сте готови. Всеки организъм е изпробван и работи. Това е главно академично вълнение. Когато стигнете до терапевтици, където ще отделите половин милиард долара за клинични тестове, не мисля, че това е толкова важно. Но тогава идва втората функция, която е не просто лекотата на използване, а ефективността на редактирането.

Д-р Топол: Това е прецизна точност - когато искате да извадите „А“и отидете точно там. Не искате никакви ефекти извън целта, защото това може да има вредни последици. И така, колко сме добри в прецизното редактиране?

Д-р Чърч: Право извън кутията, с добра компютърна програма, която предвижда къде трябва да направите редактирането, можете да получите проценти на грешки по-ниски от степента на спонтанна мутация, което означава, че нещата, които просто ви ударят във въздуха, са по-лоши. Има около шест нови технологии за подобряване на честотата на грешките при редактиране и е трудно да се каже защо, ако вече сме под нивото на спонтанната мутация. Но това са друг фактор от 1000. Ако го направите от клонална клетъчна линия, като линия на стволови клетки и характеризирате клонирането, това е друг фактор от 1 милион. Така че бяхме много порядки. Това не означава, че нещо не може да се обърка, но вероятно ще е грешка в биологията на системата, а не ДНК извън целта. Това би моето прогнозиране.

Д-р Топол: Значи, мислите ли, че шансът да има последствия надолу по течението след години, като рак, е малко вероятен?

Д-р Чърч: Докато използвате най-добрите практики, би трябвало да ударите ген, подтискащ тумора, което означава, че там ще трябва да имате извън целите. Тъй като можете да изпробвате всички тези неща предварително, е малко вероятно да излезете извън целта. Но има проблеми с биологията на системите. Когато промените едно нещо по някакъв механизъм, чрез лекарства или генна терапия, получавате вторичен ефект, който няма нищо общо с ДНК.

Д-р Топол: Сложно е.

Д-р Чърч: За това трябва да си припомним и затова правим клиничните изпитвания.

Генетично редактиране на ембриони

Д-р Топол: Говорейки за клинични изпитвания, сега има редица в редактирането на генома за редки заболявания и някои, които не са толкова редки, като хемофилия и сърповидно-клетъчно заболяване. Добре ли е те да бъдат включени в клинични изпитвания?

Д-р Чърч: Има 2000 клинични проучвания за генна терапия като цяло. Засега само малко подмножество е в редактирането на гени. Но през 2017 г. ще започнем да наблюдаваме първите изпитания на CRISPR. И това ще се взриви, за да бъде поне толкова голямо, колкото останалата генна терапия. Някои са дори по-често срещани от хемофилия и сърповидно-клетъчна болест - има инфекциозни заболявания, ХИВ и рак. Вече има клинични изпитвания върху универсалните CAR T клетки за противораково лечение.

Д-р Топол: Имаше бебе, което беше спасено чрез манипулиране на Т-клетки с TALENs [транскрипционен активатор - подобен на ефектор нуклеазис]; това беше първият път, когато животът на човек беше спасен чрез редактиране на гени, въпреки че беше ex vivo.

Сега имаше много спорове с CRISPR. Вместо клинични изпитвания, които ще започнат през следващата година или повече, има спор относно редактирането на ембриона.

Д-р Чърч: Предполагам, че и това би било клинично изпитване.

Д-р Топол: Да, но това е различно от хората, които имат заболяване - това е нероденото. Повдигнаха се много етични въпроси. Какви са вашите мисли за това?

Д-р Чърч: Има тенденция към свързване на клиничното изпитване и изпитването за безопасност и ефикасност, които имат всички нови технологии, с притеснения относно използването му по някакъв начин, който е малко вероятно да бъде сред първия набор от неща, за които се използва. Например, ако е ограничено до превръщането на много сериозни генетични заболявания като Tay-Sachs към нормален вариант на ДНК - например в мъжката сперма - вие не рискувате ембрионите. Всъщност бихте могли да спасите ембрионите, тъй като алтернативата обикновено е прекъсване на бременността.

Този сценарий не е обсъждан много. Обикновено хората подскачат към някакъв сценарий, който може да е на 50 години, в който създаваме супергениални бебета. Трябва да се хванем за това какъв е вероятният медицински път. Би било много трудно да откажете на родителите възможността да избегнат аборт и да имат семейство, което не е Tay-Sachs.

Д-р Топол: Във Великобритания продължават напред с това, поне с изследвания. Къде стои в САЩ? Забранено ли е?

Д-р Чърч: Легално е в Китай, Съединените щати, Великобритания и на редица места. Просто е необходимо частно финансиране на някои от тези места.

Д-р Топол: Това имах предвид - това не е подкрепено от правителството, Националните здравни институти (NIH), тук, в Съединените щати.

Д-р Чърч: Това е различно от забраната. Например, изследванията на ембрионални стволови клетки не бяха подкрепени от правителството, но те експлодираха икономически в Калифорния, Масачузетс и няколко други места, където бяха отпуснати 3 милиарда долара. Това е много далеч от липса на подкрепа. Всъщност това може да има непредвидено противоположно следствие, че ако НИХ не го подкрепи, то ще бъде подкрепено частно.

CRISPR патентен спор

Д-р Топол: Това може да се движи по-бързо и да получи още повече финансиране. Спорно е обаче, че може да се използва по начин, който вълнува хората. Друг спор беше целият спор за патент, който може би е разсейване. Но тя получи много медийно отразяване. Какви са вашите възгледи за това?

Д-р Чърч: Не мисля, че това е по-скоро разсейване от състезанието за последователност на човешкия геном. Ако това привлича вниманието на хората, тогава най-накрая хората обръщат известно внимание на науката, макар и не по начина, по който бих искал. За щастие, аз не участвам пряко в патентния спор, защото нашите патенти на CRISPR са безспорни.

Д-р Топол: Сътрудничали ли сте с Дженифър Дудна и групата в Беркли?

Д-р Чърч: Работил съм с нея. Не сме съавторили книга. Съавтор съм с много документи с Фън Джанг. Не вземам страни. Харесвам и двете страни.

Д-р Топол: Какво мислите за „Героите на CRISPR“на Ерик Ландър в Cell ^[1] преди няколко седмици?

Д-р Чърч: Предложих да го препрочитам предварително, но той ми даде само няколко часа преди да излезе. Добра идея беше да се даде кредит, но други видяха някои пристрастия и в крайна сметка не се даде много кредит на младите хора, които всъщност се справиха с работата. Това беше една от основните ми критики. Ако ще дадете кредит, дайте го на Лухан Ян, Прашант Мали, Льо Конг и т.н.

Следващият голям тласък

Д-р Топол: Бихте ли казали, че редактирането на геноми е най-голямото нещо, което се е случвало в медицината от десетилетия?

Д-р Чърч: Няма нужда да го казвам, защото други хора са го казвали. Казвам изчакайте и вижте. Имаме три други технологии, които не правят скъсвания с две нишки. Един от проблемите с разкъсването на двойни нишки е, че това е странична реакция, наречена нехомологично свързване в края, което не е точното редактиране. Това е много неточно редактиране. Всеки метод, който се препрограмира лесно, без двукратно прекъсване, би бил още по-добър.

Д-р Топол: Дори и с технологията, която съществува днес, миналата година публикувахте ^[2], че можете да редактирате 60 гена едновременно и върнахте идеята за ксенотрансплантациите.

Д-р Чърч: Да, това е вярно. Може да изпреварвам себе си. Трябва да празнуваме там, където сме. Но дори и при CRISPR изглеждаше обезсърчително да се променят повече от един или два гена наведнъж. Ние поехме 62-те ендогенни ретровируси, които в основата си бяха върнати - преди 15 години - инвестиция за милиард долара в ангажимент за трансплантация от прасета на хора, което беше много обещаваща посока. С CRISPR бихме могли да направим това за 14 дни.

Д-р Топол: Мисълта, че с редактирането на генома можем да се справим с масовия проблем на донорите и органите за трансплантация е наистина поразителна. Къде отивате следващия? Направихте толкова много. Какъв ще бъде вашият голям тласък през годините напред?

Д-р Чърч: С CRISPR ще създадем диви видове, защото огромна част от нашите здравословни проблеми са причинени от гризачи и насекоми - Лаймска болест, Зика, малария и т.н. Следващото нещо обаче е свързано с инициативата BRAIN [Brain Research чрез Advancing Innovative Neurotechnologies]. Разполагаме с чудесно финансиране за интелигентни научноизследователски проекти (IARPA) за свързване на картата на мозъчната активност с конектома на нивото на резолюция на синапса и превръщането му в алгоритми за визуално машинно обучение, което е приложението за убийци в Интернет, където имате автомобили без шофьор, разпознаване на изображения от Google и т.н. Това е далеч зад мястото, където трябва да бъде, поради липса на разбиране за това как работи зрителната кора на бозайниците.

Д-р Топол: Вашето въздействие върху инициативата BRAIN ще бъде много значително. Поразително е, че всички тези различни бази са обхванати и вие правите съществен принос във всяка. Също така дава смисъл, че може да се постигне толкова много повече.

Това беше фантастично. Ако в цялата биомедицина има интересен човек, това трябва да сте вие.

Иска ми се да имаме часове за чат, за да може аудиторията на Medscape да чуе повече от вашите мисли и това, което мислите, че ще бъдат насоки за бъдещето. Но много ви благодаря, че се присъединихте към нас.

И благодаря толкова много на всички от Medscape. Ще продължим да събираме някои от най-интересните хора в света на медицината и със сигурност това е изпълнено от Джордж Чърч. Благодаря ти.