Находки от синовиална биопсия задвижват прецизна медицина за РА

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-08-03 16:49

Изследователите изкопават синовиума за потенциално съкровище: здрави маркери, за да внесат прецизно лекарство в арената за ревматоиден артрит (RA). Според редица скорошни знаци знаците сочат златен удар чрез биопсия на синовиалната тъкан.

„Не се съмнявам в това - много съм уверен, че тази концепция за преминаване директно към тъканта и използване на функционална геномика ще ни помогне да разслоим нашите пациенти и ще бъде предсказуем модел за пациентите по отношение на терапията“, Харис Р. Перлман, Доктор, доктор по медицина Mabel Greene Myers и ръководител на отдела по ревматология в Northwestern University, Чикаго, заяви в интервю.

Д-р Перлман е принципният изследовател на проучването REASON (Ревматоиден артрит, синовиална тъканна мрежа) и в доклад за 2018 г. за усилията на мрежата за обучение на участници в Съединените щати в методи за съвместна биопсия, ръководени от ултразвук, и за събиране и анализ на проби от синовиална тъкан представени от шестте участващи центъра, той и разследващите обясниха защо прецизният подход не може да стигне скоро.

"Понастоящем стандартът на грижа за РА е да предписва биологична терапия чрез скъп и отнемащ време процес на изпитване и грешка. Следователно, полезността на биомаркера да идентифицира как пациентът ще реагира на определена терапия не може да се прекали, "те писаха (Arthritis Rheumatol. 2018 Jun; 70 [6]: 841-54).

От публикуването на доклада REASON усилията на изследователите и други, като тези, участващи в Партньорството за ускоряване на лекарствата (AMP) в RA и Lupus Network, за идентифициране на такива биомаркери, продължават да дават обнадеждаващи резултати.

Всъщност, данните от фаза 4 изпитване R4-RA (реакция, рецидив и резистентност към терапията с ритуксимаб при пациенти с РА) - първото рандомизирано, контролирано, биопсично изпитвано проучване в РА - бяха докладвани през ноември 2019 г. на годишната среща на Американския колеж по ревматология. R4-RA показа, че пациенти с В-клетъчен RA, идентифициран при биопсия на синовиалната тъкан (STB), реагират по-добре на тоцилизумаб (Actemra), отколкото на ритуксимаб (Rituxan), докато тези с богата на В клетки КР на STB не го правят, Константино Пицалис, Доктор на медицинските науки, ръководител на Центъра за експериментална медицина и ревматология в Лондонския университет „Queen Mary“, заяви, че констатациите могат да имат „огромни последици“за управлението и резултатите от RA.

Съществуват множество лечения за РА, но методи за определяне на кое да се използва за даден пациент силно липсват и областта на ревматологията изостава от други, като онкологията, при привеждане на индивидуализирано лекарство в клиниката, обясни той.

Въпреки обширните усилия, изследването на кръвта не успя да даде маркери, достатъчни за насочване на лечението на RA, и въпреки че синовиумът отдавна се смята за потенциално по-добър източник на информация за насочване на лечението, като се има предвид вредата, която претърпява от RA, биопсиите обикновено са достъпни само по време на артроскопски или операция за заместване на ставите при пациенти с тежко заболяване, което не отразява популацията на пациенти, които биха могли да се възползват от ранна интервенция, обясниха д-р Перлман и колегите в своя доклад за 2018 г.

Мускулно-скелетната ултразвукова (САЩ) технология обаче напредна драстично през последното десетилетие, предлага се и се използва от ревматолозите в клиничната практика и изведе съвместно ръководените от САЩ биопсии на челно място в изследванията. Подобни техники се използват в Европа от години и в резултат на това обширен каталог с литература подкрепя безопасността, осъществимостта и поносимостта на подхода.

Скорошно проучване в Португалия от Romao et al., Например, показа "забележително висока" поносимост на пациента (70%) с 64 ръководени от САЩ процедури, включително 52 в клиничната практика и 12 за изследователски цели. Не се наблюдават големи нежелани събития и полезността на биопсията е висока, като 37% имат пряко диагностично въздействие и със 100% и 95% положителни и отрицателни прогнозни стойности за инфекция. Освен това, синовиалните тъкани са извлечени в 88% от биопсиите и средна стойност от 75% от пробите е била градабилна (Arthritis Care Res. 2019, Aug 17, doi: 10.1002 / acr.24050).

Проучване за 2018 г. на 524 синовиални биопсии, включително 402, проведено с помощта на иглирана биопсия с игла, проведено в пет центъра в Европа по подобен начин показа безопасност и поносимост на пациента (RMD Open. 2018; 4 [2]: e000799. Doi: 10.1136 / mdopen-2018 -000799).

Въз основа на работата в Европа, изследователите от Northwestern стартираха проучването REASON, като събраха консорциум от академични ревматологични групи в Съединените щати, обучиха участниците в минимално инвазивни техники за съвместна биопсия, ръководени от САЩ, и събират и анализират проби от синовиална тъкан, представени от участващите центрове.

Лаура Б. Хюз, доктор по медицина, професор в университета в Алабама в Бирмингам и изследовател както в проучването REASON, така и в AMP, каза в интервю, че опитът й с пациенти е подобен.

"Много, много добре се понася", каза тя за процедурата за биопсия, използвана в хода на проучванията - и това е въпреки необходимото време и ангажимент, добави тя, обяснявайки, че са получени 12 проби, всяка от които изисква отделна инжекция. над 30-45-минутно посещение.

„Не сме имали никакви проблеми, никакви усложнения“, каза тя и отбеляза важността на внимателния подбор на пациента.

Пациентите са алтруистични; те искат да бъдат част от придвижването на нещата напред и подпомагането на други пациенти и са били повече от желаещи да участват, отбелязаха тя и д-р Перлман.

Всъщност изследователите на проучването REASON съобщават, че изпълнението на STB от ревматолозите в САЩ е възможно и генерира висококачествени проби.

Освен това, транскрипционните профили на изолирани синовиални макрофаги на РА, идентифицирани от проби, представени от д-р Хюз и други в мрежата, характеризират субпопулации на пациенти и идентифицират шест нови транскрипционни модула, свързани с болестна активност и терапия, подчертавайки потенциала за прецизна медицина при РА.

"Ние твърдим, че транскрипционните подписи в макрофагите … ще предскажат отзивчивостта към специфични небиологични и / или биологични терапии", написаха те, добавяйки, че бъдещите проучвания ще "включват събиране на проби от синовиална биопсия от по-голяма кохорта надлъжно, преди и след терапията."

Продължаващите изследвания на AMP Network National Institute of Health, финансирани от здравето, също използват синовиални биопсии, но повече за идентифициране на молекулярни пътища с акцент върху потенциалното развитие на лекарства.

Доклад от 2019 г. от изследователите на AMP описва интегрираната им употреба на едноклетъчна транскриптомия и масова цитометрия за разкриване на клетъчни състояния, разширени в синовията на РА, и картографиране на възпалителните медиатори към техните източници от клетъчни популации, които могат да бъдат ключови медиатори на патогенезата на РА.

"Наблюдавахме регулиране на хемокини (CXCL8, CXCL9 и CXCL13), цитокини (IFNG и IL15) и повърхностни рецептори (PDGFRB и SMAMF7) в различни имунни и стромални клетъчни популации, което предполага потенциални нови цели", написаха те (Nat Immunol 2019 юли; 20 [7]: 928-42).

Тези доклади, заедно с хилядите доклади, публикувани през последните няколко десетилетия, описващи фенотипни и функционални отклонения в синовиалната тъкан, получени от пациенти с РА, подложени на операция за заместване на ставите или по-скоро, чрез STB в началото на хода на заболяването, са осигурили богатство от информация, Хелън Мишел МакГетрик, доктор по медицина, отбеляза в редакция, насочена към потенциала на STB анализа за „отключване на скритите тайни към персонализираната медицина“.

Въпросът обаче е дали те са преместили полето по-близо до „превеждането на тази наука за откриване в нови биомаркери или лекарства за подобряване на диагнозата или прогнозата“, пише тя (Arthritis Res Ther. 2019; 21 [90]. Doi: 10.1186 / s13075 -019-1871-5).

„Има три страни на нашия площад: клинична експертиза, технология и желание на пациентите“, каза тя, като аргументира, че четвъртата страна е „стандартизация в работата, оценката и интерпретацията на STB“.

Всъщност редакцията й се фокусира върху съвместния консенсус на Европейската група за борба с ревматизма по синовит и на групата за биопсия на синовиалната тъкан OMERACT (Arthritis Res Ther. 2018; 20 [265]. Doi: 10.1186 / s13075-018-1762-1), Групите въз основа на отговорите на анкетите на членовете предложиха „консенсусен набор от аналитични елементи“, които да се използват за синовиални биопсии в клиничната практика и транслационните изследвания, включително въпроси като вземане на проби от биопсия, хистологични критерии и интерпретация на биопсия. Работата им, според д-р МакГетрик и самите автори, бележи стъпка напред, но даде само основа за рамка за стандартизация.

Една конкретна област на синовиалните изследвания, която получи скорошно внимание и която илюстрира необходимостта от стандартизация, включва ролята на синовиалните В клетки в RA. Изследователите на R4-RA, заедно с Патобиологията на кохортата за ранен артрит, работят за по-доброто определяне на връзката на синовиалните В клетки с клиничните фенотипи на РА на различни етапи на заболяване и експозиция на лекарства като потенциален източник на прогнозни и прогностични биомаркери и в статия, приета за публикуване в Arthritis & Rheumatology, те описват „здрава полукачествена хистологична оценка на В клетки, която тясно възпроизвежда количественото определяне на В клетките чрез цифрови или молекулярни анализи“.

В своето проучване на 329 пациенти те демонстрират продължаващ богати на В клетки синовит, по-разпространен при пациенти с установен РА, които имат неадекватен отговор на терапия с инхибитор на тумор некрозисен фактор, отколкото при пациенти с ранен РА (47, 4% срещу 35%), но които изглежда не е уловен със стандартна клиниметрична оценка (Arthritis Rheumatol. 2019, ноември 29. doi: 10.1002 / art.41184).

„Като цяло нашето изследване потвърждава значимостта на синовиалните В-клетки при РА и предполага, че класификацията на пациентите в богати на В клетки / бедни може да допринесе за стратификацията на пациентите“, заключиха те.

В свързана редакция Дана Е. Ориндж и д-р Лора Т. Донлин от болницата за специална хирургия, Ню Йорк, отбелязват, че преди това несъответстващи открития по отношение на стойността на резултатите от инфилтрацията на В-клетките за прогнозиране на реакцията на лечение с RA може да се свърже с липсата на стандартизирана система за оценяване (Arthritis Rheumatol. 2019 Nov 29 doi: 10.1002 / art.41185).

Заедно тези новопостъпили открития „подобряват нашето разбиране за транскрипционните и клетъчните характеристики на синовиума при РА“, пишеха те, заключавайки, че включването на синовиалните оценки в клиничното управление на пациентите е „следващата стъпка за овластяване на лекарите да прилагат напредък в молекулярното развитие имунология за по-добро адаптиране на решенията за лечение."

Всъщност важна цел е да се даде възможност на ревматолозите да станат умели в получаването на синовиална биопсия в клиничната практика, подобно на гастроентеролозите да събират тъкан за биопсия чрез колоноскопия, каза д-р Пицалис в интервю след представянето си на R4-RA на срещата на ACR.

Д-р Хюз прогнозира, че подмножество ще обхване концепцията, но не всички ревматолози се интересуват и не всички използват мускулно-скелетните САЩ в своята практика.

"Това изисква много обучение, има изпит за удостоверяване и не е необходимо за практикуване на ревматология, но има много растеж", каза тя, като отбеляза, че обучението се насърчава чрез ACR и други организации, както и европейци, които са добре запознати с ръководените от САЩ STB са служили като ментори. „Беше приятно сътрудничество и мисля, че просто ще прокараме полето напред… наистина е вълнуващо - мисля, че синовиалните биопсии ще дадат много информация и наистина, надяваме се, да ни помогнат да насочим терапията и да намерим нови терапевтични цели, които ние дори не съм мислил за това."

Д-р Пицалис обаче подчерта, че има още много работа.

„Важно е да се разбере, че това са ранни данни и ще се нуждаят от валидиране в по-големи и насочени към биопсия клинични изпитвания за лечение“, каза той за резултатите от R4-RA.

Тези усилия са в ход; проучването REASON, например, се движи напред, след като наскоро беше награден с гранта за Национален институт по здравни изследвания, каза д-р Перлман, обяснявайки, че най-новата цел е да се определи дали транскрипционните модули, които изследователите са идентифицирали досега, могат да бъдат прогнозни на лечението отговор.

Той очаква да докладва резултатите по ACR 2020 и отбеляза, че предварителните констатации предполагат, че „до 4 седмици можем да кажем кои пациенти ще реагират или не“.

Д-р Пицалис и неговите колеги също работят върху своя "следващ набор от изпитвания", които използват биопсии за разпределение на лечението (пациенти с бедни клетки, които получават едно лекарство, пациенти, богати на В клетки, други например), и той, твърде каза, че очаква да има допълнителни данни, които да бъдат представени на ACR 2020.

"Ако искаме да демонстрираме клинична полезност, мисля, че ревматологията ще е готова да приложи тази методология в клиничната практика", каза той.

Авторите, интервюирани за тази статия, съобщават, че нямат съответните финансови оповестявания.

Тази статия първоначално се появи на MDedge.com.