Деескалация на лечението на рака: кога е по-малко повече?

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-08-25 04:57

Този препис е редактиран за по-голяма яснота.

Кати Д. Милър, д-р: Здравей. Аз съм д-р Кати Милър, професор и асоцииран директор по клинични изследвания в Центъра за борба с рака в университета в Индиана. Днес се присъединявам към д-р Ерик Уинър, шеф на отдела по онкология на гърдата в Института за рак на Дана-Фарбер в Бостън. Благодаря ти, че влезе, Ерик.

Д-р Ерик П. Уинър: Благодаря, че ме приехте.

Милър: Чухме много за деескалираща терапия. Да започнем с основите. Когато хората говорят за деескалация, за какво говорят?

Победител: По принцип става въпрос за по-малко, отколкото за повече. Това може да намали броя на прилаганите химиотерапевтични лекарства или да премахне химиотерапията. Може да се съкрати продължителността на терапията или да се опрости схема по някакъв друг начин. Разбира се, има проучвания, насочени към деескалация при операция на рак на гърдата и радиационна онкология от доста време.

Милър: Това са страхотни примери. Бихте могли да спорите, че биопсията на стражевите възли е огромен успех за деескалация.

Уинър: Хирургическата деескалация абсолютно е. А по отношение на времето, хипофракционираната лъчева терапия е деескалация.

Милър: TAILORx би бил друг скорошен пример - не непременно да променя терапията, а да я предава на хората, които се нуждаят от нея, и да не натоварва тези, които не се възползват.

Уинър: Това е следствие от това, че сега разбираме много повече, отколкото преди, че един размер не отговаря на всички. Преди 30 години лекувахме рака на гърдата, сякаш всичко е едно и също. Ние бавно чипирахме в това и сега мисля, че всеки се впуска в идеята, че пациентите може да се нуждаят от много различни лечения, дори и пациенти със същия подтип на заболяването.

Потенциални зони за деескалация

Милър: Не сме съвсем в момента, в който можем наистина да се индивидуализираме, но кои са областите, които смятате, че сме готови да започнем деескалиране?

Уинър: Някои хора не харесват термина „деескалиране“и харесват термина „оптимизиране“. Но бих твърдял, че вече сме деескалирали в рамките на HER2 + рак на гърдата. Проучихме по-малко интензивни режими.

В проучването APT, ръководено от колежката ми Сара Толани, ние разгледахме пациенти с отрицателни възли, дребни тумори (по същество заболяване на стадий I, въпреки че са включени пациенти с тумори до 3 см), получаващи само пакклитаксел и трастузумаб - без антрациклин, не карбоплатин, нищо друго. Както хората знаят, резултатите бяха девствени. Важно е да се признае, че това беше изпитване във фаза 2. Слабостта на това изпитване във фаза 2 е, че не бихме могли да кажем, че е по-добре от нищо. Някои от тези пациенти може би са се справили добре с абсолютно никакво лечение. Когато имате резултат с много висока преживяемост без рецидив, е трудно да си представите, че ще се справите много по-добре, като добавите още лекарства.

Милър: По време на срещата в Сан Антонио Симпозиум за рак на гърдата (SABCS) видяхме актуализираните резултати от проучването на APHINITY. Около една трета от пациентите, включени в изпитването за APHINITY, са отрицателни възли, много от тях с размери на тумора, които биха ги направили допустими за APT режим. И все пак те бяха подложени на последователна антрациклинова, таксанова, двойна HER2 насочена терапия. Това е много голяма разлика за тази група пациенти.

Уинър: Голяма е разликата. Аз твърдо се противопоставих на тези пациенти в процеса на APHINITY. Задницата винаги е 20/20; в ретроспекция изглежда, че опитът всъщност е бил по-слаб поради включването на тези пациенти.

Провал на деескалация?

Милър: Искам да говоря с вас за процеса ATEMPT, който би могъл да се тълкува по различни начини, може би дори като провал на по-нататъшно деескалиране. Надеждата беше, че заместването на трастузумаб емансин (T-DM1) ще запази първоначалните резултати на APT режима, но ще бъде по-малко токсично. Токсичността беше различна при четенето на резултатите, но не непременно по-малко.

Уинър: Съгласен съм с теб напълно. Изпитването ATEMPT беше рандомизирано, за да се разгледа токсичността. Единичната ръка на T-DM1 се справи изключително добре и на 3 години има две далечни рецидиви и две локални регионални рецидиви. Така че от гледна точка на ефикасността е добре. Но ние специално се опитвахме да видим дали няма по-малка токсичност. Токсичните вещества са различни. Например, T-DM1 не причинява алопеция, но не успяхме да уловим това ужасно добре в начина, по който оценяваме токсичността. Токсичността като цяло с година на T-DM1 спрямо 3 месеца паклитаксел не беше толкова много различна, което е една от причините, поради които се опитваме усилено да направим друг ATEMPT или ATEMPT 2.0, където даваме много по-кратка продължителност на T -DM1, последван от прав трастузумаб.

Милър: Седях с партньора си по време на тази презентация в SABCS и двамата веднага се спогледахме и казахме: „Наистина трябва да са 12 седмици T-DM1“. По същество T-DM1 трябва да се използва само за доставяне на химиотерапия за същата продължителност като 12-седмичната паклитаксел и след това трябва да се премине към трастузумаб, така че да нямате тази продължаваща токсичност.

Уинър: Ще трябва да видим къде се навива. Все още нямаме одобрение да правим такова проучване. Мислим, че ще го направим. Но това ще бъде или 12 седмици, или 18 седмици, или някъде по-малко от 6 месеца, защото наистина след 6-месечния момент има тенденция към по-голямо отпадане, вероятно предполагащо токсичност. Аз лично бих искал да го направя по-кратък от това, но ще видим какво ще се случи. По отношение на резултатите, паклитаксел и трастузумаб все още са стандарт в този момент. Проследяването от 3 години все още е доста кратко проследяване. Не беше толкова драматично по-добър по отношение на токсичността; всъщност казахме, че наистина не е по-добре. Единственият пациент, за когото бих се замислил, че използва T-DM1, който има рак на гърдата I или II на HER2 +, е някой, който е удобен с идеята за терапия, но много се страхува от страничните ефекти с паклитаксел и трастузумаб - например концертна пианистка, която е ужасен от невропатия. Но тези пациенти са малко и далеч между тях.

Кога деескалацията е опция?

Милър: Част от дискусията, която провеждахме, стига до някои от основните напрежения и притесненията за деескалиране. Тук има присъщ риск, че ние даваме на хората по някакъв начин по-малко терапия, отколкото сме им давали преди, и можете да загубите полза. Как да вземем решенията какво да деескалираме и колко и докъде? Как да направим това по начин, който ни стига до там, но е безопасен?

Winer: Първоначално е много по-лесно да се деескалира при пациенти, които имат заболяване в най-ранен стадий, защото рисковете са просто по-ниски. Ако има малък спад в общата ефективност в абсолютни стойности, това ще бъде много малка разлика. Става по-трудно, когато пациентите имат малко по-напреднала болест. В рамките на нашата система за съвместни групи предстои да имаме изпитване при пациенти с рак на гърдата II и III HER2 +, при което всички ще получават паклитаксел, трастузумаб и пертузумаб. За жени, които имат патологичен пълен отговор, ще ги следваме само с trastuzumab и pertuzumab. Това е процес за деескалация. Използваме патологичен пълен отговор като много мощен биомаркер за пациента. Можете да спорите, че това може да изложи някои на риск. Доста ми е приятно с патологичния пълен отговор като много силен биомаркер, но трябва да демонстрираме това в опит.

Милър: Индивидуалните възприятия за това къде е рискът често са много различни. Рискът е по-голям от токсините и лошите неща, които идват с нашата терапия или е повече от болестта?

Уинър: Трябва да мислим за токсичността широко. Това не е само гадене и неутропения; също е загубено време от работа. Това е способността да правите всички неща, които искате да направите с живота си в следващите години. Проучванията показват, че част от жените, които са получили химиотерапия, все още не са напълно себе си няколко години по-късно. Въпрос на претегляне на рискове и ползи. Лекарите и по-важното е, че пациентите поставят различни тегла върху рисковете и токсичностите.

Свръхлечението е често срещано

Милър: Да станем още по-прецизни в нашите оценки за риска от заболяването става важен компонент за това, защото ние, като медицинска общност, се почувствахме комфортно през годините с претрениране. Ето как се подобрихме с онези постепенни печалби, когато не можахме да отделим пациентите. Сдобихме се с много удобни хора, които претренират. Не съм сигурен, че нашите пациенти някога са били толкова удобни.

Уинър: Съгласен съм с теб. Нашите пациенти искат две неща: Те искат да се справят добре от гледна точка на рака, но също така не искат терапии, които ще ги победят. Това е фина линия, по която човек трябва да ходи. Но ние знаем достатъчно в този момент, че в определени условия този подход за деескалация има голям смисъл.

Другата област е при ER + рак на гърдата. Преди 20 години използвахме рутинно почти всеки пациент с ER + рак на гърдата, чийто тумор беше по-голям от 1 см. Комбинация от хормонална терапия и химиотерапия. По цял спектър причини, включително тестове като рецидивиращия резултат и изследвания като TAILORx, сега знаем, че голяма част от пациентите не се нуждаят от химиотерапия.

Едното място, където сега имам затруднения с деескалация, все още е при тройно-отрицателно заболяване - със сигурност стадий II и III тройно отрицателно заболяване. Все още сме на място, където резултатите не са ужасно благоприятни. Мога да си представя, че хората предлагат стратегии за деескалиране на терапията там, но първо трябва да разберем биологията.

Милър: Виждам това през обектива на историята на рака на тестисите и мисля, че сте го формулирали перфектно. Обикновено не започваме да мислим и да се чувстваме удобно с деескалация, докато нямаме пълно население, което надхвърля 90% или повече, отбелязва оцеляването. Тогава става невъзможно и непрактично да се мисли за подобряване на това, като се добавят все повече и повече за всички. Започваме да се фокусираме повече върху острите и дългосрочни токсичности и обмисляме какво не е необходимо и как да стигнем до там. В троен отрицателен, ние все още не сме на това ниво.

Уинър: Съгласен съм. Едно от предизвикателствата, когато хората имат толкова добра прогноза (т.е. 90% -95% от тях остават без болести), е, че става изключително трудно да се правят рандомизирани проучвания. Наистина говорите за изпитания за недобросъвестност, а те стават огромни и трогателни. Именно там, много предпазливо, почти сигурно има основание за изпитания с една ръка. Но тези опити с една ръка работят само ако се очакват много малко рецидиви. Много по-трудно е да разбереш как една единична ръка със 75% оцеляване би оцеляла в сравнение с исторически контрол.

Милър: Те работят само ако реакцията е наистина отлична - и ако работи. Ако историческият ви контрол подскаже 95%, а влезете на 92%, ако това беше изпитване за 10 000 пациента за непристойност, това може да е в границите ви. Но това е разлика, която би накарала хората да се питат дали това наистина е същото или ако сме загубили нещо.

Winer: С APT едно от нещата, които помогнаха на хората да се чувстват комфортно, е, че търсихме, ако се сетя правилно, да изключим> 9% рецидивираност и бихме обявили успех, ако беше> 95%. Той не само беше> 95%, но беше статистически значително по-голям от 95%. Това накара хората да се чувстват много по-комфортно, отколкото биха се почувствали по друг начин.

Милър: Ще се радваме на много повече успехи в деескалирането или „правилното определяне“на терапията за нашите пациенти. Ерик, благодаря ти, че влезе и говори за това днес.

Кати Д. Милър, доктор по медицина, е асоцииран директор на клиничните изследвания и съ-директор на програмата за рак на гърдата в Центъра за рак на Мелвин и Брен Саймън в университета в Индиана. Кариерата й е съчетала както лабораторни, така и клинични изследвания в областта на рака на гърдата.

Ерик П. Уинър, доктор по медицина, е началник на отдела по онкология на гърдата в Института за рак на Дана-Фарбер в Бостън. Той е проектирал и провеждал клинични изпитвания, които промениха клиничната практика и проправиха пътя към по-персонализирано лечение на пациенти с рак на гърдата.

Следвайте Medscape във Facebook, Twitter, Instagram и YouTube