„Различни аромати“на редактирането на гени се придвижват по-близо до вашата клиника

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-08-25 04:57

Този препис е редактиран за по-голяма яснота.

Caron Jacobson, MD, MMSc: Аз съм Caron Jacobson, асистент по медицина и медицински директор на програмата за имунна ефективна терапия в Института за рак на Дана-Фарбер. Присъедини се към мен днес Кати Ву, професор по медицина и шеф на отдела за трансплантация на стволови клетки и клетъчна терапия в Дана-Фарбер.

Кати, вие ръководехте сесия на неотдавнашната годишна среща на Американското общество по хематология, която влезе в широчината и дълбочината на технологията за редактиране на гени, като помислихте за задвижването на клетъчните терапии и за генетичното редактиране и генетичните терапии за генетично наследени заболявания. Можете ли да ни дадете някаква информация за това какво е редактиране на гени, как се прави и какви са някои от методите?

Катрин Дж. Ву: Доктор от самото начало, знаейки, че всички тези заболявания имат в основата си някаква фундаментална аберация в тяхната ДНК, винаги повдига въпроса дали можем да я коригираме и ако да, как? Можем ли да коригираме състояние или можем да заменим нещо, което не трябва да има? Кръвните заболявания като цяло и злокачествени, и злокачествени, са били „моделни заболявания“на някакво ниво, защото много добре разбрахме, че промените са механично и по същество причината, поради която те са там. Примери за сърповидноклетъчна анемия и алфа и бета таласемия са примери. През последното десетилетие беше супер вълнуващо да се признае, че основните елементи имат способността да проследяват до конкретни региони в ДНК и да ръководят рязането или замяната на определени нуклеотидни основи, правейки тази корекция или промяна на гени, които могат да регулират експресията на това регион.

Цялата тази технология вече е остаряла. Ние имаме тези инструменти. Една обща категория е редактирането на CRISPR и вече сме минали доказателство за концепцията на много различни вкусове на CRISPR редактиране, които могат да се случат както на ниво ДНК, така и на ниво РНК. Той проработи пътя си в света на научните изследвания, където беше двигател на откритието и клиничната арена, където сега има клинични изпитвания и тестове.

Якобсън: CRISPR например е открит в бактериите. Това е бактериален защитен механизъм срещу други патогени, инфектиращи бактерията, което е невероятно. И така, опитвайки се да разберем как бактериите се развиват и защитават, ние идентифицирахме тази нова система, която можем да използваме в човешките клетки.

Ву: Това е завладяваща история за това как някои от основните биологии, които научихме от биологията на растенията, имат директни последици за това как можем да лекуваме човешката болест.

Джейкъбсън: Това ни връща към нещата, които научихме в биологията на класната школа. Всичко това има последици за много по-големи неща по-късно.

Технологии за редактиране на гени

Джейкъбсън: Нека поговорим за CRISPR и някои други технологии за редактиране на ген. Как в този момент те се използват в терапевтични изпитвания върху хора?

У: В момента се провеждат проучвания за справяне със сърповидно-клетъчната болест. Един от подходите е да промените експресията на елемент, който контролира експресията на хемоглобин F. Това не коригира мутацията на сърпа, а по-скоро променя баланса на хемоглобина, така че проявите на сърповата клетка вече да не са очевидни.

Якобсън: Тогава повторна терапия ли е? Или в този случай се насочват към стволова клетка? Как мислят да направят това в сърповата клетка?

Ву: Вярвам, че е в стволовите клетки и след това се прибавя. Другата област прави CRISPR редактиране в Т клетки за CAR Т-клетъчна терапия за лечение на рак.

Якобсън: Повечето от CAR Т клетки, които видяхме в клиничното развитие, са от собствените Т клетки на пациента. Те нямат риск от трансплантация срещу гостоприемник, тъй като са генетично подобни или същите като пациента. Хората обаче минават покрай това и се чудят дали можем да използваме здрави донори Т клетки. Но ако задържим този Т-клетъчен рецептор, тогава тези Т-клетки могат да причинят заболяване присаден срещу гостоприемник. Редица компании използват различни технологии за редактиране на гени, за да извадят този Т-клетъчен рецептор.

Wu: Едно от предизвикателствата пред CAR T клетките е как да направим производството по-рационално, така че да можем да се обърнем към повече пациенти. Една от посоките е да се създадат трети клетки T И там редактирането наистина е полезно в опит да се коригира тази T-клетка на трета страна, така че да може да се използва.

Якобсън: Има хора, които ги използват и за настройка на автоложни Т-клетки, тъй като ние научаваме за различни имуномодулиращи гени, които влияят върху ефикасността на CAR T клетки. Хората използват неща като CRISPR, за да нокаутират гени, за да предотвратят изтощаването на Т-клетки, например.

У: Точно така. Ние научаваме все повече и повече за това какви съставки са необходими, за да присъства CAR-Т-клетъчната терапия, за да работи най-ефективно. Това е на нивото на самия рецептор. Също така е на ниво модулиращи молекули и на ниво на експресия на различни характеристики, които могат да модулират активността.

Якобсън: И дори трафикът, нали? Това може да ни помогне да се разпаднем на солидни тумори, което е вид стъклен таван в този момент. Различните компании са привързани към различни методи за редактиране на гени, като TALEN, ARCUS и CRISPR. Някой от процесите различен ли е в ума ви?

Ву: Това е смятане, нали? Зависи от размера на полезния товар и ефективността на доставката. Зависи от коя клетка редактирате. Всички тези фактори трябва да бъдат взети под внимание и при всяка технология има плюсове и минуси.

Редактиране на гени за други заболявания

Джейкъбсън: Има ли роля за това при лечението на злокачествени, неканцерологични, нехематологични заболявания? Кои са някои от тези, които може да са следващите на хоризонта?

Wu: Болестите, които са свързани с мутация или промяна, които може би също имат някакво изражение с ограничена линия, всъщност са доста изгодни. Например, може да се мисли за муковисцидоза или болест на Хънтингтън. Всичко това са привлекателни възможности в бъдеще. Имаме нужда от първото доказателство за концепцията. Отново хемоглобинопатиите бяха чудесна първа стъпка през вратата, но можем да очакваме много повече в бъдеще.

Джейкъбсън: Когато мислите за нещо като муковисцидоза или болест на Хънтингтън, това същата концепция ли е? Това са заболявания, които след като ембрионалното развитие приключи, е трудно да се намеси, защото част от вредите се правят. Има ли начин да се намеси достатъчно рано?

Ву: Концептуално, да. Както при всяко от тези заболявания, които засягат по-младите пациенти, трябва да научим повече за профила на безопасност. Продължава стабилна дискусия за това дали има нецелеви ефекти или не. Все още е млада технология, особено в сферата на клиничните изпитвания, така че трябва да чакаме и да се учим.

Якобсън: Има пълен смисъл. CRISPR проби в медиите, когато имаше съобщения за генетично променени ембриони с помощта на тази технология и загрижеността за регулиране. някакви мисли?

Ву: Това е смел нов свят. Мисля, че това беше много импулсивен момент. Винаги трябва да имаме предвид последствията от тези нови технологии.

Якобсън: И трябва да мислим глобално, нали? Защото това, което можем да регулираме в една държава, може да не е същото като това, което се регулира в друга.

Това беше много информативно. Има ли нещо друго, което искате публиката да знае за тези технологии за редактиране на гени и тяхната известност?

Ву: Вълнуващо е. Дръжте ушите и очите си отворени, защото това е много оптимистично време. Трябва да видим много вълнуващи развития през следващото време.

Карън Джейкъбсън е асистент по професия по медицина и медицински директор на Програмата за терапия на клетки с имунен ефект в Института за рак на Дана-Фарбер.

Кати Ву е професор по медицина и ръководител на отдела за трансплантация на стволови клетки и клетъчна терапия в Дана-Фарбер.

Следвайте Medscape във Facebook, Twitter, Instagram и YouTube