Катиресан и Топол за геномиката на сърдечните заболявания

2023 Автор: Agatha Gilson | [email protected]. Последно модифициран: 2023-08-03 16:49

Фокусиране върху сърдечните удари сред младите

Ерик Дж. Топол, д-р: Здравейте. Аз съм Ерик Топол, главен редактор на Medscape. Днес имам привилегията да говоря със Секар Катиресан от Широкия институт, който ръководи Центъра за геномна медицина в Масачузетска болница, който няма дори една година и който също е във факултета в Медицинския университет в Харвард. Сек, направихте някои забележителни неща, за да подобрите познанията си в сърдечносъдовата геномия. Всъщност ти си моят човек.

Бих искал да започна с твоя произход и как си влязъл в тази област. Израснал си в Питсбърг, ходил си в Пен за подград и след това в Харвард?

Д-р Секар Катиресан: Завърших медицинско училище в Харвард през '92 г. и оттогава останах там. Правих обучение по вътрешна медицина (клинична кардиология) и бях главен резидент по медицина в Mass General. Започнах научно-изследователското си обучение през 2003 г. след всички тези години на медицинско училище и клинично обучение. Първоначално трябваше да е само 2-годишен престой в генетичната епидемиология, но в крайна сметка ми хареса толкова много, че прекарах 5 години като докторантура - 2 години в сърдечното изследване във Фреймингам и 3 години в Широкия институт, учейки човешката генетика. Получих цялата основа за генетичните изследвания по време на този опит.

Започнах собствената си лаборатория през 2008 г. През цялото време бяхме фокусирани върху опитите да разберем защо някои хора имат сърдечни пристъпи в млада възраст, по-специално разглеждайки генетичната основа за преждевременния миокарден инфаркт (MI).

Използване на световните гени

Д-р Топол: Освен това установихте в световен мащаб сътрудничество с хора, които правят подобни неща. Как започна това?

Д-р Катиресан: Това е интересна история. Започнах с тази работа през 1997 г. като стажант в Mass General, наемайки пациенти, които са имали МИ преди 50-годишна възраст за мъже и 60 за жени. Член на факултета, Крис О'Донъл, започна този проект и ме включи. През следващите 6 или 7 години от моето клинично обучение набрахме около 500 такива пациенти в Mass General. Бързо разбрах, че няма да е достатъчен размер на извадката, за да направя вида на наблюденията, необходими за разбиране на биологията на болестта. Това е сложно заболяване; няколко пациенти нямаше да помогнат за решаването на проблема.

В средата на 2000-те работих с Дейвид Алтсхулер. Той ми беше ментор и ме насърчи да посегна към хора по целия свят, които имат подобни колекции от пациенти. Като докторантура изпратих имейл на следователи в Малмьо, Швеция, които имаха подобна колекция. Те бяха публикували своите открития. Казах: "Искате ли да работите с нас?" Поканиха ме в Малмьо и аз отидох. В крайна сметка си партнирахме с шест или седем други изследователи, за да започнем това, което нарекохме консорциум за генетичен инфаркт на миокарда. Това е основата на цялата ни работа по генетиката на инфаркт.

Приблизително по същото време започнах подобен консорциум за разглеждане на генетиката на ниво холестерол. Това вече се разшири до повече от 50 центъра по целия свят.

Първи в истината за липидите

Д-р Топол: Има истинско погрешно схващане, че сърдечните пристъпи и коронарната болест са плътно преплетени с липиди и холестерол, но много хора, които имат практически нормални или дори по-добри от средните липидни профили, завършват със сърдечни пристъпи. Къде виждате, че това поле върви по отношение на по-доброто разбиране на не-LDL холестерола - или други липиди - основата за MI?

Д-р Катиресан: Ще споделя с вас това, което научихме за генетиката на сърдечния удар през последните 10 години. Правейки нещо безпристрастно, в смисъл да погледнем генома и да попитаме „Къде в генома има риск от сърдечен удар по отношение на случаите срещу контрола?“, Научихме, че се появяват няколко известни досега пътища. Например, един от най-добрите резултати във всеки генетичен анализ за сърдечен удар е LDL холестерол и няколко гена, свързани с LDL холестерола. Освен това успяхме да изясним някои спорове в областта на липидите.

Не беше ясно, когато попаднах на полето кой от двата - HDL, така наречения „добър холестерол“или триглицериди, е по-важен. Когато бях в медицинско училище ме научиха, че всичко, което повишава добрия холестерол, трябва да е добро за вас. Нашата генетика показа, че това не е така. По принцип HDL холестеролът е много добър маркер на риска, но е малко вероятно да бъде причинен фактор. Преди няколко години публикувахме генетично проучване ^[1], което оспори конвенционалната мъдрост и предположи, че лекарствата, които повишават HDL, няма да работят. Всъщност имахме трудности да публикуваме това проучване; отне няколко години, но оттогава има пет рандомизирани контролни проучвания на лекарства, които се опитват да повишат HDL холестерола.

Д-р Топол: Това беше голям бюст.

Д-р Катиресан: Оказва се, че най-вероятно сме били на грешната страна на платно. Когато HDL намалява, триглицеридите се повишават. Хората смятали, че HDL е това, което е важно. Сега генетиката силно насочва към богати на триглицериди липопротеини.

Имаме LDL и имаме богати на триглицериди липопротеини. Другият ключов фактор в пространството на липидите е нещо, наречено липопротеин (а). Генетиката убеждава, че тези три неща са много важни за инфаркт. Учудващото е, че от 55-те генетични региона, които сме идентифицирали за сърдечен удар, само около 40% сочат неща, за които вече знаем. Други 60% не са свързани с някой от известните рискови фактори, като кръвно налягане или холестерол, което предполага, че има нови механизми за атеросклероза. Като общност трябва да ги разберем.

Хипотезата на Статин

Д-р Топол: Например, често срещаният вариант на 9p21, 60-kb некодиращ регион, няма нищо общо с холестерола и ние все още работим върху това, което всъщност означава, нали?

Д-р Катиресан: Да. В Scripps играхте голяма роля в опита си да разберете това. Минаха 10 години и беше много предизвикателно. Нищо от това няма да е лесно. Холестеролът беше хипотезиран да играе роля при сърдечен удар преди повече от 100 години, а някои хора все още обсъждат ролята на LDL холестерола. Това няма да е ясно, но все пак предполага, че има много други механизми.

Д-р Топол: Това очевидно е много важно, защото Браун и Голдщайн, известните Нобелови лауреати, които играят важна роля за развитието на статини в края на века, издадоха редакция в Science, "Heart Attacks: Gone With the Century?" ^[2] Това беше схващането, че статините ще бъдат широко използвани и че ще премахнем инфаркти. Това не се е случило точно, въпреки че е наблюдавано намаляване на големи инфаркти на ST-елевацията.

Д-р Катиресан: Има няколко въпроса. Тяхната хипотеза е звукова; казва, че ако започнете лечението достатъчно рано и ако LDL е нисък за продължителен период от време (30-40 години), няма да развиете атеросклероза. Те основават тази хипотеза върху модела на работата на организма, но и на генетиката на човека. Хората, които носят мутации, които естествено понижават LDL до много ниски нива през целия живот, рядко развиват атеросклероза. Общества като селския Китай, където LDL е много нисък, имат много малко атеросклероза. Това е много добра хипотеза и все още трябва да я тестваме. Не знаем.

Д-р Топол: Ако можете да го направите по време на раждане …

Д-р Катиресан: Ако можехме да го направим безопасно …

Д-р Топол: И безопасно - нали.

Д-р Катиресан: Дори и да го направите, все още има няколко други елемента или пътища. Сега виждаме, поне в Съединените щати, преход от риск, който през миналия век е бил предизвикан от кръвно налягане, тютюнопушене и LDL, към този век, когато рискът в основата си е обусловен от коремна мастна тъкан, инсулин и триглицериди - кардиометаболитна ос. Това виждаме при епидемията от затлъстяване. Нивата на LDL намаляват и скоростта на сърдечния инфаркт намалява в резултат, но ние имаме изравнителната сила на кардиометаболичната болест. Именно там влизат богатите на триглицериди липопротеини - инсулин и т.н. Това е на невероятен възход в САЩ, а също и по целия свят.

Защо ДНК не е съдба

Д-р Топол: Едно от най-семенните проучвания за трите десетилетия, през които аз изучавах кардиология и коронарна болест на сърцето, беше това, което вие и вашите колеги публикувате миналия ноември в New England Journal of Medicine. ^[3] В това проучване сте имали резултати от генетичен риск, така че познавате различните полигенни маркери и можете да разделите хората на нисък, умерен или междинен и висок риск, и показахте титриране на висок риск - което никога не е правено преди, геномично - с по-добър начин на живот.

В редакцията на Cell ^[4], публикувана много скоро след статията ви, се казва, че диетата и упражненията ще ни спасят всички.

Искам да разбера вашите мисли за това. В наши дни, ако хората знаеха, че са изложени на висок риск без връзка с фамилната история, кръвното налягане или LDL, те биха могли да се възползват от тези знания и това би могло да бъде начин за популяризиране, по-специално за тях, на здравословния начин на живот.

Д-р Катиресан: Благодаря за любезните думи за вестника. Работата започна с много просто наблюдение. В моята клиника по профилактична кардиология в Mass General имаме пациенти, които влизат и казват: „Баща ми умря от сърдечен удар на 50-годишна възраст. Обречен съм“. Те смятат, че ДНК е съдба за това заболяване. Искахме да обърнем внимание, че ако сте изложени на висок генетичен риск, можете ли да преодолеете или противодействате на този риск с благоприятен, здравословен начин на живот? От много години знаем, че благоприятният начин на живот е свързан с намален риск от коронарна болест на сърцето. В контекста на генетичния риск как взаимодействат?

Открихме, че ако сте изложени на висок генетичен риск, въз основа на 50 различни ДНК маркери, бихте могли да намалите наполовина този риск, като поддържате благоприятен начин на живот, който включваше непушене, редовен прием на плодове и зеленчуци, поддържане на идеално тегло и т.н. Това беше много отрезвяващо послание в известен смисъл и добро обществено здраве - че ако сте изложени на висок генетичен риск, основан на, да речем, фамилна история, не трябва да приемате този подход на ДНК като съдба. По-скоро вие имате контрол върху здравето си, по-специално като се опитвате да практикувате тези здравословни поведения.

Имитиране на майката природа

Д-р Топол: Той надхвърля ерата за оценка на риска във Фреймингам, защото сега имате начин да прецените риска и той може да бъде титриран, така че това беше голяма крачка напред. Искам също да вляза в идеята, че можете да защитите риска от сърдечни заболявания по естествен начин - това е майката природа. Преди сте говорили за APOC3 и поразителна констатация за тези хомозиготи, които сте идентифицирали в Пакистан. Бихте ли ни разказали тази история?

Д-р Катиресан: Писахте преди много години за защитните мутации. Когато мислим за генетиката, ние мислим автоматично за риска, но всъщност има голяма стойност на генетиката в намирането на хора, които са естествено защитени поради мутация, а основната ценност е, че можете да се надяваме да разработите лекарство, което може да имитира тази мутация, Ако можете да направите това, тогава можете да прехвърлите ползата, която природата даде само на този един рядък човек на цялото население. Това е концепцията.

Има много добър пример в сърдечно-съдовото пространство с гена PCSK9, където това важи. Преди няколко години тръгнахме да питаме дали има други примери. Първият, който открихме, беше генът аполипопротеин С3. Това е ген, за който се знае от 30 или повече години. Това е ген, който поставя спирачка върху способността на тялото ви да се справя с диетичните мазнини. Когато ядем бургер на Макдоналдс, веднага след хранене, нивото на триглицеридите се повишава от два до три пъти. Организмът трябва да изчисти, че мазнините и протеинът APOC3 всъщност потиска способността ви или поставя спирачка върху способността на тялото ви да го изчисти.

Установихме, че около 1 на 150 души в Съединените щати имат благоприятна мутация, която се отървава от едно от двете генетични копия на APOC3. Тези хора са загубили "лош човек" в кръвта си и следователно имат по-ниски нива на триглицериди през целия живот и около 40% по-нисък риск от инфаркт. Това веднага подсказва, че ако успеете да разработите лекарство, което да се отърве от APOC3, може да сте в състояние да намалите риска от сърдечен удар.

Една от другите ключови характеристики на тази парадигма е намирането на индивиди, които нямат и двете копия на този ген. Понякога бихте ги нарекли „човешки нокаути“. Защо искате да знаете това? Ако наоколо има човек, на когото естествено липсват и двете копия на този ген, и те са здрави, тогава това веднага казва, че бихте могли спокойно да лекувате някого с инхибитор на този протеин и да нямате много неблагоприятни ефекти. Не е пълен предсказател, но е доста близо.

Започнахме да откриваме тези хора. Разгледахме повече от 100 000 души в Съединените щати на европейското потекло и не намерихме нито един човек, който да липсва и двете копия на APOC3. Оказва се, че има хора, при които и двете копия няма, но това имущество има тенденция да се случва повече, когато родителите на дете са тясно свързани помежду си - например брака с първи братовчед. В някои части на света той всъщност е доста често срещан. Това не е табу, както е в САЩ. Пакистан е страна с най-висок дял бракове, в които участват родители, които са тясно свързани. Отидохме при следовател в Пакистан, сътрудник, който е назначил голямо проучване за сърдечни пристъпи там и направихме секвениране на APOC3 при повече от 20 000 души. Открихме четири индивида, които напълно липсваха на гена.

Д-р Топол: Удивително е, че тези хора, първо с ниски триглицериди, също не са имали повишаване на триглицеридите, когато са яли мазна храна.

Д-р Катиресан: Очарователно е. Това беше малко рибарско селище. Моят сътрудник, датски Салехен, имаше мобилен камион, за да направи проучвания. Те излязоха в рибарското селище и наеха членове на семейството, в които присъстваха генетични копия, а тези с двете копия ги няма. Те дадоха на двете групи индивиди предизвикателство за мазнини и след това взеха кръвни проби на всеки час в продължение на 6 часа. При всички хора, които са имали APOC3, нивата на триглицеридите се покачиха (както биха имали и при вас и мен), но при хората, които не разполагат с гена, нивата на триглицеридите изобщо не помръднаха след мазното хранене. Това ни дава известна представа защо хората са защитени от инфаркт.

Как понижавате триглицеридите от значение

Д-р Топол: Интересно е, защото лети пред толкова много проучвания, при които понижава нивата на триглицеридите и откритията бяха много разочароващи - имаше малък клиничен ефект. Но това е различна цел, разбира се.

Д-р Катиресан: Това е проблемът. През годините имаше много изследвания (особено с фибрати и рибни масла, например). В рандомизирани контролирани проучвания тези две лекарства понижават триглицеридите, но не успяват да покажат, че намаляват риска от сърдечен удар. Предизвикателството е, че всъщност не знаем какви са молекулните цели за тези две лекарства и метаболизмът на триглицеридите е сложен. Можете да си представите начини - и всъщност има начини - да намалите нивото на триглицеридите, но да го противодействате на други лоши неща, при които нетният ефект може да няма ефект върху риска от заболяване. Начинът на понижаване на триглицеридите ще има значение - може би малко по-малко, отколкото за LDL. Изглежда, че почти всеки начин понижаване на LDL (въпреки че има и някои изключения там) прави разлика по отношение на риска от сърдечни заболявания. За триглицеридите има значение как ги понижавате.

Виждаме, че има няколко гена (APOC3 и няколко други) в пътя, където има естествено срещащи се генетични вариации, посочвайки тези гени като начин за понижаване на триглицеридите, ако искате да намалите риска от сърдечен удар.

Д-р Топол: Това е феноменално. Това, което виждаме тук, започва наистина да пропуква големите три: Lp (a), APOC3 (и други триглицериди) и LDL. Ще видим липидната история да се усилва. Все още ще е това друго …

Д-р Катиресан: Остатъчен риск.

Д-р Топол: Това ще бъде интересна загадка.

Генетика и информирани сърдечни грижи

Д-р Топол: Къде следвате ? Как ще продължите да изграждате това? Тази основа на знанието е била изключителна. Работите върху него от десетилетие. Какво можете да направите, за да разширите това сега?

Д-р Катиресан: Лабораторията е работила върху три елемента през последните 10 години: откриване на нови гени, разбиране как работят, а след това превод на тези открития за подобряване на сърдечната грижа. Виждам геномиката и информираната сърдечна грижа да вървят по два начина. Единият е идентифициране на подмножество от индивиди, които са изложени на много по-висок риск въз основа на генома. В момента сме доста добри в това и мисля, че през следващите 10 години ще има широко разпространение.

След това ще можем да намерим подмножество от хора в ранна възраст, въз основа на тяхната ДНК последователност, които са с три, четири или 10 пъти по-висок риск от сърдечен удар. Тогава става въпросът какво правите за тези пациенти? Вече показахме стойността на начина на живот и вероятно статин, но след това ключовият въпрос е, какво друго има? Можем ли да разработим лекарство в нелипидното пространство, което може да има драматична полза? Това виждам през следващите 10 години.

В Twitter първо, след това The New York Times

Д-р Топол: Това би било вълнуващо. В крайна сметка ще стигнем там, докато научим повече.

Сега, вие сте голям в Twitter.

Д-р Катиресан: Не по-голям от вас.

Д-р Топол: Обичам да ви следя. Страхотно сте да следвате, защото сте един от любимите ми преподаватели. Можем да научим много от Twitter. Какво харесваш в него? Понякога, разбира се, туитвате за Стийлърс, но когато не туитвате за Стийлърс или политика, какво ви харесва в Twitter?

Д-р Катиресан: Обичам това, което току-що казахте. Всеки ден научавам нещо ново в Twitter. Това е малко меч с двойни остриета. Всички знаем за социалните медии; това е доста пристрастяващо. Понякога можех да отделя прекалено много време за това. Встрани, научавам много и най-вече става въпрос за наука. Това са неща, които не бих видял. В емисията си ежедневно прехвърляте невероятно количество информация и има много други мнения. Често сега това е мястото за незабавни новини, независимо дали става въпрос за наука или други новини.

Добър пример: Преди няколко седмици бяха обявени резултатите от горната линия от рандомизираното контролирано проучване на PCSK9 антитялото. Знаех, че ще бъдат обявени, защото това беше 4 PM издание на Amgen в края на пазара, така че чакам.

Д-р Топол: Първият поглед ще бъде в Twitter.

Д-р Катиресан: Точно така. Ден по-късно тя ще се появи в The New York Times.

Д-р Топол: Пулсът на нашето поле, както казвате; количеството информация, което можете да получите чрез Twitter в науката и биомедицината - нашият свят - е доста необикновено и е също толкова изненадващо, че много повече лекари и изследователи не го използват.

Д-р Катиресан: Две от най-здравословните области са геномиката и сърдечно-съдовата медицина. В Twitter има огромно количество кардиология и, разбира се, геномиката е много по-напред от много други области.

Д-р Топол: Изглежда така. Това е някои от любимите ми неща.

Това беше наистина забавно. Просто не мога да кажа достатъчно за това колко сте постигнали за толкова кратко време, за да напреднете в областта. [Сърдечната болест] все още е точно като причина номер едно за смърт и увреждане, и все още ни предстои дълъг път, въпреки че ракът наваксва и скоро може да го изпревари в Съединените щати.

Много благодаря, че се присъединихте към нас. И благодаря на всички вас, че се присъединихте към нас за този разговор. Той навлезе малко дълбоко в патофизиологията и геномиката на коронарната болест, но със сигурност е област, която ще продължим да надграждаме.

Следвайте д-р Катиресан в Twitter @skathire и д-р Топол @EricTopol